Die Kompaktheit des Zellkerns kann der Schlüssel zur Bekämpfung des Alterns sein

Das Geheimnis der zellulären Jugend könnte laut den Forschern von Weill Cornell Medicine darin liegen, den Nukleolus – eine kondensierte Struktur im Zellkern – klein zu halten. Die Ergebnisse wurden an Hefe aufgeklärt, einem Modellorganismus, der für die Herstellung von Brot und Bier bekannt ist und dennoch auf zellulärer Ebene dem Menschen überraschend ähnlich ist.

Der Studieveröffentlicht am 25. November in Naturalterungkönnte zu neuen Langlebigkeitsbehandlungen führen, die die Lebensspanne des Menschen verlängern könnten. Außerdem wird ein Sterblichkeits-Timer eingerichtet, der anzeigt, wie lange es noch dauert, bis eine Zelle abstirbt.

Mit zunehmendem Alter entwickeln Menschen häufiger gesundheitliche Probleme wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und neurodegenerative Erkrankungen.

„Alter ist der höchste Risikofaktor für diese Krankheiten“, sagte Dr. Jessica Tyler, Professorin für Pathologie und Labormedizin an der Weill Cornell Medicine. „Anstatt jede Krankheit einzeln zu behandeln, wäre es ein besserer Ansatz, ein Therapeutikum oder Nahrungsergänzungsmittel zu entwickeln, das den Ausbruch von Krankheiten verzögert, indem es die zugrunde liegenden molekularen Defekte verhindert, die sie verursachen.“ Der Nukleolus könnte der Schlüssel sein.

Kleine Pakete

Der Zellkern enthält die Chromosomen der Zelle und der Nukleolus, in dem die ribosomale DNA (rDNA) untergebracht ist. Der Nukleolus isoliert die rDNA, die die RNA-Anteile der Ribosomen, der proteinbildenden Maschinerie, kodiert. Die rDNA ist einer der fragilsten Teile des Genoms, da sie aufgrund ihrer repetitiven Natur bei Beschädigung schwieriger zu erhalten und zu reparieren ist. Wenn Schäden in der rDNA nicht ordnungsgemäß repariert werden, kann es zu chromosomalen Umlagerungen und zum Zelltod kommen.

In Organismen, von Hefen über Würmer bis hin zu Menschen, dehnen sich die Nukleolen während des Alterns aus. Auf der anderen Seite führen Anti-Aging-Strategien wie Kalorienrestriktion oder weniger Essen zu kleineren Nukleolen. „Kalorienreduzierung bewirkt so viele verschiedene Dinge, und niemand weiß genau, wie sie die Lebensspanne verlängert“, sagte Dr. Tyler.

Dr. Tyler und der Postdoktorand Dr. J. Ignacio Gutierrez, der Erstautor der Arbeit, vermuteten, dass kleine Nukleolen das Altern verzögern könnten. Um diese Idee zu testen, entwickelten sie eine künstliche Möglichkeit, rDNA an der Membran zu befestigen, die den Kern von Hefezellen umgibt, sodass sie steuern konnten, wann sie verankert war und wann nicht.

„Der Vorteil unseres Systems besteht darin, dass wir die Nukleolusgröße von allen anderen Auswirkungen von Anti-Aging-Strategien isolieren konnten“, sagte Dr. Gutierrez.

Die Forscher fanden heraus, dass die Anbindung des Nukleolus ausreichte, um ihn kompakt zu halten, und dass kleine Nukleolen den Alterungsprozess in etwa im gleichen Ausmaß verzögerten wie eine Kalorieneinschränkung.

Letzte Momente

Interessanterweise dehnten sich die Nukleolen während der gesamten Lebensspanne nicht mit der gleichen Geschwindigkeit aus, wie die Zellen alterten. Sie blieben die meiste Zeit des Lebens der Hefe klein, doch bei Erreichen der Kerngrößenschwelle begannen die Nukleolen plötzlich schnell zu wachsen und sich zu einer viel größeren Größe auszudehnen. Nach Erreichen dieser Schwelle überlebten die Zellen durchschnittlich nur etwa fünf weitere Zellteilungen.

„Als wir sahen, dass es sich nicht um eine lineare Größenzunahme handelte, wussten wir, dass etwas wirklich Wichtiges passierte“, sagte Dr. Gutierrez. Das Überschreiten der Schwelle scheint als Sterblichkeitstimer zu dienen und die letzten Augenblicke im Leben einer Zelle abzuzählen.

Während des Alterungsprozesses kommt es in der DNA zu Schäden, die zum Teil verheerende Folgen für die Zelle haben können. In Tests stellte das Team fest, dass große Nukleolen eine weniger stabile rDNA aufwiesen als kleinere. Wenn die Struktur groß ist, werden auch Proteine ​​und andere Faktoren, die normalerweise vom Nukleolus ausgeschlossen sind, nicht mehr ferngehalten. Es ist, als ob der Nukleolus undicht wird und Moleküle eindringen, die verheerende Schäden an der fragilen rDNA anrichten können.

„Der Sinn und Zweck von Kondensaten besteht darin, biologische Reaktionen zu trennen, damit sie effizient ablaufen. Wenn aber jetzt andere Proteine ​​in den Nukleolus gelangen, führt das zu einer Genominstabilität, die das Ende der Lebensspanne auslöst“, sagte Dr. Tyler. Diese Proteine ​​können zu katastrophalen Problemen wie Chromosomenumlagerungen führen.

Als nächstes planen die Forscher, nukleoläre Auswirkungen auf das Altern in menschlichen Stammzellen zu untersuchen. Stammzellen sind etwas Besonderes, weil sie das Potenzial haben, andere Zelltypen zu ersetzen, wenn sie sterben. Doch irgendwann hören die Stammzellen auf, sich zu teilen, sodass die Forscher hoffen, die Erkenntnisse aus diesem Projekt nutzen zu können, um sie länger haltbar zu machen.

„Ich war begeistert, dass wir die Struktur des Nukleolus auf eine Weise mit dem Reparaturprozess verbinden konnten, die von der Hefe bis zum Menschen konserviert werden konnte“, sagte Dr. Gutierrez.