Die Kartierung des Sexuallebens von Malariaparasiten auf Einzelzellebene enthüllt die genetische Grundlage der Übertragung

Malaria wird durch einen eukaryotischen Mikroorganismus der Gattung Plasmodium verursacht und ist für mehr Todesfälle verantwortlich als alle anderen parasitären Erkrankungen zusammen. Um vom menschlichen Wirt auf den Moskito als Vektor übertragen zu werden, muss sich der Parasit in sein sexuelles Stadium, das sogenannte Gametozytenstadium, differenzieren.

Anders als bei Säugetieren, wo das Geschlecht auf Chromosomenebene bestimmt wird, ist bei diesem einzelligen Parasiten noch nicht bekannt, was ihn dazu veranlasst, Männchen und Weibchen zu bilden. In einer neuen Studie an der Universität Stockholm wurden hochauflösende genomische Werkzeuge eingesetzt, um das globale Repertoire der Gene der Gametozytenentwicklung hinsichtlich des männlichen oder weiblichen Geschlechtsschicksals abzubilden.

Die Studie, veröffentlicht In Naturkommunikationdeckt die Gene auf, die in Plasmodium falciparum, dem tödlichsten Malariaparasiten, vom Beginn der sexuellen Entwicklung bis zur Reife exprimiert werden. Zu diesem Zeitpunkt sind die männlichen und weiblichen Gametozyten bereit, von der weiblichen Anopheles-Mücke aufgenommen zu werden, um den unerbittlichen Übertragungszyklus einzuleiten.

„Wir haben modernste Einzelzellgenomik mit einem neuartigen rechnergestützten Ansatz kombiniert, um die Expression mehrerer wichtiger genetischer Regulatoren entlang der Entwicklungsbahn männlicher und weiblicher Gametozyten zu definieren“, sagt Johan Ankarklev, außerordentlicher Professor an der Abteilung für Molekulare Biowissenschaften des Wenner-Gren-Instituts und leitender Autor der Studie.

Die Forschung der Universität Stockholm, die in Zusammenarbeit mit Dr. Johan Henriksson am MIMS – Umeå University und der Einrichtung für Microbial Single Cell Genomics am SciLifeLab durchgeführt wurde, ist wichtig für die Verbesserung unseres Verständnisses der Genetik, die der Malariaübertragung zugrunde liegt.

Eine weithin konservierte Familie von Transkriptionsfaktoren namens ApiAP2 hat sich als Schlüsselregulator der Genexpression während der Differenzierung und Entwicklung im Lebenszyklus von Plasmodium herausgestellt.

„Unsere hochauflösenden Daten haben es uns ermöglicht, die Expression mehrerer dieser ApiAP2-Gene rechnerisch mit der männlichen oder weiblichen Abstammungslinie zu verknüpfen, was ihre Beteiligung an der Bestimmung des sexuellen Zellschicksals impliziert. Wichtig ist auch, dass wir eine große Anzahl neuer Kandidaten-Treibergene für das männliche und weibliche Zellschicksal etabliert haben, die wir derzeit im Labor mithilfe der CRISPR-Technologie weiter untersuchen“, fährt Ankarklev fort.

Die Studie liefert wichtige Erkenntnisse für die Malaria-Gemeinschaft, aber auch für die breitere wissenschaftliche Gemeinschaft:

Über die sexuelle Fortpflanzung von Malaria weiß man derzeit nur wenig.

Die meisten Eukaryoten vermehren sich sexuell, um Vielfalt und Fitnessauswahl sicherzustellen. Bei Tieren betrifft die Geschlechtsbestimmung am häufigsten Männchen und Weibchen. Unter der großen Vielfalt der Organismen, aus denen die eukaryotischen Mikroben bestehen, sind die Systeme, durch die das Geschlecht definiert wird, jedoch sehr unterschiedlich und oft kryptisch.

Der Malariaparasit Plasmodium spp. gehört zum Stamm der Apicomplexa, einer Gruppe obligat invasiver, einzelliger Parasiten, die männliche und weibliche Gameten bilden. Der französische Wissenschaftler Alphonse Laveran beschrieb 1880 erstmals den halbmondförmigen Malaria-Gametozyten. Zwei Jahrzehnte später entdeckte der britische Arzt Robert Ross, dass Malaria durch Mücken übertragen wird.

Trotz dieser wichtigen Entdeckungen konnten erst in den letzten Jahren dank neuer und bahnbrechender Biotechnologie bedeutende Fortschritte bei der Verbesserung unseres Verständnisses der Biologie der Übertragungsstadien der Malaria erzielt werden.

Wie neue genomische Werkzeuge Fortschritte in der Malariaforschung ermöglichen

Die Transkriptomprofilierung einzelner Zellen ermöglicht eine Momentaufnahme einer großen Anzahl von Genen, die in einer Zelle, in diesem Fall einem Malariaparasiten, zu einem bestimmten Zeitpunkt der Entwicklung exprimiert werden. Wenn Tausende von Transkriptomen einzelner Zellen zur Analyse hinzukommen, wird dies zu einem leistungsstarken Werkzeug zur Bestimmung genetischer Pfade und Entwicklungsverzweigungen, was für die Abstammungsverfolgung von entscheidender Bedeutung ist.

„Durch die Kombination von Pseudotime und RNA Velocity, zwei kürzlich entwickelten Computertools, haben wir mehrere Tausend Zellen entlang einer verzweigten Pseudozeitachse ausgerichtet. Zweitens haben wir RNA-Geschwindigkeitsschätzungen verwendet, um die Spleißkinetik zwischen Transkripten über die Entwicklungsachsen hinweg zu bestimmen. Dies ermöglichte es uns dann, eine große Anzahl mutmaßlicher ‚Treibergene‘ für das männliche und weibliche Sexualschicksal vorherzusagen, und interessanterweise wurde eine große Anzahl dieser Gene zuvor nicht annotiert“, sagt Mubasher Mohammed, ein ehemaliger Doktorand am Ankarklev Lab und Hauptautor der Studie.

Mohammed wuchs im Sudan auf, wo er die verheerenden Auswirkungen der Malaria am eigenen Leib erlebte.

„Für Wissenschaftler ist es eine tolle Zeit, in der uns neue Technologien riesige Fortschritte in unserem Verständnis der verschiedenen Krankheiten ermöglichen, die die Menschheit plagen“, sagt Mohammed.

In der Übertragungsphase der Malaria kommt es zu einem dramatischen Rückgang der Parasitenpopulation, was die Krankheit zu einem attraktiven Ziel für die Bekämpfung der Malaria macht.

„Wenn es in einer Population zu einem solchen Engpass kommt, wird sie anfälliger gegenüber Medikamenten und Umweltfaktoren. Indem wir die molekularen Mechanismen der Gametozytenentwicklung aufklären, können wir gezielt diese Wege angehen, um wirksame Strategien zur Blockierung der Übertragung zu entwickeln, die für die Bemühungen zur Ausrottung der Malaria von entscheidender Bedeutung sind“, sagt Alexis Dziedziech, ehemaliger Postdoc am AnkarklevLab und Co-Autor der Studie.