Die Kartierung der Entwicklung des wichtigsten Virulenzfaktors von E. coli bietet ein verfeinertes Angriffsziel für Medikamente

In einer neuen Studie, die heute veröffentlicht wurde Naturkommunikation, ein multizentrisches Team unter der Leitung des Wellcome Sanger Institute, der Universität Oslo, des Imperial College London und der UCL, hat zum ersten Mal den evolutionären Zeitverlauf und die Populationsverteilung der schützenden Außenkapsel von Escherichia coli kartiert, die für die Virulenz des Bakteriums verantwortlich ist . Die Studie zeigt auch, wie die gezielte Bekämpfung der Schutzschicht des Bakteriums bei der Behandlung extraintestinaler Infektionen helfen kann.

Diese neue Arbeit konzentrierte sich auf eine bestimmte Untergruppe von E. coli mit einer bestimmten Kapsel – der extrazellulären Barriere, die ein Bakterium umgibt – die Wissenschaftler K1 genannt haben. Es ist bekannt, dass E. coli mit diesem Kapseltyp invasive Erkrankungen wie Blut- oder Niereninfektionen sowie Meningitis bei Neugeborenen verursachen. Dies liegt daran, dass diese spezielle Hülle es ihnen ermöglicht, Moleküle nachzuahmen, die bereits im menschlichen Gewebe vorhanden sind, und unbemerkt in den Körper einzudringen.

Die Forscher legen Beweise dafür vor, dass die gezielte Behandlung der Kapsel als Grundlage einer Behandlung dienen und so den Weg zur Vorbeugung schwerer E. coli-Infektionen ebnen kann.

E. coli ist eine häufige Ursache für Harnwegs- und Blutkreislaufinfektionen und kann bei Früh- und Reifgeborenen eine Meningitis mit einer Sterblichkeitsrate von bis zu 40 % verursachen. Darüber hinaus bedeutet der Anstieg hypervirulenter und multiresistenter E. coli im letzten Jahrzehnt, dass die Entwicklung wirksamer Strategien zur Vorbeugung und Behandlung von E. coli nun dringend erforderlich ist.

Das Verständnis der Anatomie des Bakteriums und seiner Rolle bei der Entstehung von Krankheiten ist für die Vorbeugung schwerer Infektionen von entscheidender Bedeutung. Bisher fehlten den Wissenschaftlern grundlegende Kenntnisse über die Verbreitung, Entwicklung und funktionellen Eigenschaften der K1-Kapsel, was ihre Fähigkeit zur Bekämpfung von E. coli-Infektionen einschränkte.

Forscher des Wellcome Sanger Institute, der Universität Oslo, des Imperial College London und der UCL haben nun die Entwicklung dieses E. coli-Stammes, seine Prävalenz und Verbreitung kartiert. Mithilfe hochauflösender Populationsgenomik, Sequenzierung des gesamten Genoms und fortschrittlicher Computertools analysierten sie 5.065 klinische Proben aus verschiedenen Ländern und Zeiträumen. Die Daten umfassten große Probensammlungen aus dem Vereinigten Königreich und Norwegen, neu gewonnene Proben von Erwachsenen und Neugeborenen aus sechs Ländern, darunter Brasilien, Mexiko und Laos, sowie Proben aus der Zeit vor der Einführung von Antibiotika – ab 1932.

Sie fanden heraus, dass diese besonders virulente Kapsel – K1 – tatsächlich weiter zurück in der Zeit stammt, etwa 500 Jahre früher als bisher angenommen. Dies unterstreicht die Bedeutung der Kapsel für das Überleben des Bakteriums und die Rolle der extrazellulären Barriere für den Erfolg von E. coli als Hauptursache extraintestinaler Infektionen.

Dr. Sergio Arredondo-Alonso, Hauptautor der Studie von der Universität Oslo und dem Wellcome Sanger Institute, sagte: „Es war aufregend, die Möglichkeit zu entdecken, die Evolutionsgeschichte der K1-Kapsel im letzten halben Jahrtausend zu rekonstruieren Sehen Sie, wie die Kapselgene im Laufe der Jahrhunderte immer wieder von vielen verschiedenen Abstammungslinien dieser Krankheitserregerart erworben wurden. Da weder die Prävalenz noch die Geschichte von K1 bekannt war, fühlte es sich an, als hätten wir wirklich Neuland betreten und das Verständnis darüber erheblich erweitert Haupterregerarten.

Die Studie zeigt auch, dass 25 % aller aktuellen E. coli-Stämme, die für Blutinfektionen verantwortlich sind, die genetische Information enthalten, die für die Entwicklung der K1-Kapsel erforderlich ist. Durch den Erhalt einer vollständigen Evolutionsgeschichte dieses Stamms können Forscher nun verstehen, wie Bakterien überhaupt an das genetische Material gelangen, das für die schwere Virulenz verantwortlich ist, und Möglichkeiten zu ihrer Bekämpfung analysieren.

Durch den Einsatz von Enzymen aus Bakteriophagen, das sind Viren, die Bakterien infizieren und abtöten, konnten Forscher die extrazelluläre Barriere des Bakteriums entfernen und es für das menschliche Immunsystem anfällig machen. Die Forscher zeigten in In-vitro-Studien mit menschlichem Serum – einem flüssigen Teil des Blutes, der üblicherweise in Laborstudien verwendet wird –, dass die gezielte Behandlung dieser Kapsel eine Möglichkeit zur umfassenden Behandlung von E. coli-Infektionen ohne den Einsatz von Antibiotika sein kann, was mit früheren Experimenten übereinstimmt Infektionen bei Tieren.

Dr. Alex McCarthy, ein leitender Autor der Studie vom Imperial College London, sagte: „Wir haben insbesondere die Fortschritte demonstriert, die durch die Kombination experimenteller Mikrobiologie mit Populationsgenomik und evolutionären Modellierungstools möglich sind, um ein Fenster für die Umsetzung der Ergebnisse in die zukünftige klinische Praxis zu öffnen.“ Wir zeigen, dass die gezielte Behandlung der K1-Kapsel diese Krankheitserreger anfälliger für unser Immunsystem macht und die Möglichkeit bietet, schwere Infektionen zu verhindern. Beispielsweise könnte es dabei helfen, Neugeborene mit Meningitis zu behandeln, die durch K1-E. coli verursacht wird seltener, aber gefährlicher Zustand, der mit hoher Sterblichkeit und schwerwiegenden langfristigen Gesundheitsschäden einhergeht.“

Professor Jukka Corander, Co-Senior-Autor der Studie vom Wellcome Sanger Institute und der Universität Oslo, sagte: „Unsere Forschung zeigt die Bedeutung repräsentativer genomischer Untersuchungen von Krankheitserregern über Zeit und Raum. Diese Studien werden es uns ermöglichen, das zu rekonstruieren.“ Wir erforschen die Evolutionsgeschichte erfolgreicher Bakterienlinien und lokalisieren Veränderungen in ihrer genetischen Ausstattung, die zu ihrer Fähigkeit führen können, sich auszubreiten und Krankheiten zu verursachen. Dieses Wissen bildet letztendlich die Grundlage für die Entwicklung zukünftiger Interventionen und Therapien gegen diese Krankheitserreger.“