Die Grundlagenforschung zeigt, wie eine einzelne Mutation Ataxie verursacht

Weltweit leiden nur wenige Patienten an episodischer Ataxie Typ 6, einer neurologischen Erkrankung, die zu einem vorübergehenden Verlust der Muskelkontrolle führt. Die Ursache liegt in einer Mutation, die eine einzelne Aminosäure in einem Protein verändert, das den Neurotransmitter Glutamat durch die Membran von Nervenzellen transportiert. Forscher der Universität Groningen (Niederlande) haben aufgeklärt, wie die Mutation zu Fehlfunktionen dieser Zellen führt. Ihre Ergebnisse erscheinen in Naturkommunikation.

Patienten mit Ataxie verlieren die Kontrolle über ihre Muskeln, was sich beispielsweise darauf auswirken kann, wie sie sich bewegen oder sprechen. Eine äußerst seltene Form dieser Krankheit ist die episodische Ataxie Typ 6 (EA6), bei der Patienten Episoden von Ataxie erleiden. Weltweit gibt es etwas mehr als ein Dutzend bekannte Patienten, darunter eine Familie in den Niederlanden. Es ist bekannt, dass EA6 durch eine einzelne Mutation verursacht wird, aber wie diese Mutation so dramatische Auswirkungen haben kann, war bisher ein Rätsel.

„Dieses Protein transportiert Glutamat durch die Membran von Nervenzellen“, erklärt der Strukturbiologe Albert Guskov. Das Protein wird in die Zellmembran eingefügt, und die Mutation ändert eine Prolinaminosäure in einer der helikalen Transmembrandomänen in ein Arginin.

„Ein Prolin in einer Helix verursacht typischerweise einen Knick“, erklärt Guskov. „Wenn ein Prolin in ein Arginin umgewandelt wird, würden wir erwarten, dass dieser Knick verschwindet. Um dies zu testen, haben wir die Struktur des mutierten Proteins untersucht.“

Da das menschliche Transportprotein im Labor schwer zu untersuchen ist, verwendeten Guskov und seine Kollegen ein analoges Protein aus Archaeen, einer alten Form einzelliger Organismen. „Dieses archaeale Protein wurde im Laufe der Evolution gut konserviert, und wir wissen aus früheren Arbeiten, dass es ein gutes Modell für das menschliche Transportprotein ist, obwohl es Aspartat und nicht Glutamat transportiert“, erklärt Guskov.

Unter Verwendung von Kryo-Elektronenmikroskopie an normalen und mutierten Proteinen, die in Lipid-Nanodiscs platziert wurden, war das Team in der Lage, die Form des mutierten Proteins mit der normalen Version zu vergleichen. In früheren Studien hatte das Team gezeigt, dass sich ein Teil des Proteins durch die Membran auf und ab bewegt, ähnlich wie ein Aufzug. Die Hypothese war, dass die Mutation dazu führen würde, dass der Transmembranknick im Protein verschwindet, und dass dies die Form des Proteins verändert und die Aufzugsbewegung blockiert.

Dies war jedoch nicht der Fall. Gustov sagt: „Zu unserer Überraschung war der Knick immer noch da.“ Dennoch beeinflusste die Mutation die Funktion des Proteins. „Die Transportrate war im Vergleich zum normalen Protein um den Faktor zwei reduziert.“ Darüber hinaus bildete das Protein während des Transports des Aspartats vorübergehend einen Anionenkanal. „Und beim mutierten Protein war der Ionentransport dreimal höher.“

Irgendwie veränderte das Arginin, das das Prolin ersetzte, nicht die Form des Transportproteins, aber es beeinflusste seine Funktion. Daher führten die Forscher Molekulardynamik-Simulationen durch, die alle Wechselwirkungen der Aminosäuren des Proteins mit ihrer Umgebung zeigen. „Was uns aufgefallen ist, ist, dass sich zwischen der Arginin-Aminosäure und den Lipiden der Membran eine Salzbrücke bildet.“ Diese Salzbrücke, eine Form der Anziehung zwischen Molekülen, scheint die Bewegung des Aufzugsteils des Proteins zu verlangsamen.

Gustov sagt: „Wenn sich dieser Aufzug langsamer bewegt, erklärt das die Abnahme des Aspartattransports, aber es bedeutet auch, dass der transiente Ionenkanal länger offen bleibt, wodurch mehr Anionen passieren können.“ In menschlichen Nervenzellen würde dies zu einem verminderten Transport des Neurotransmitters Glutamat und einem erhöhten Anionenungleichgewicht führen. Diese Ergebnisse erklären, wie diese Mutation Ataxie verursacht. „Beide haben sehr unangenehme Folgen für die Funktion von Nervenzellen.“

Es gibt jedoch keine einfache Möglichkeit, die Auswirkung der Mutation zu beheben. Gustov sagt: „Außerdem ist dieser Transporter im ganzen Körper vorhanden, sodass jedes Medikament, das ihn beeinflusst, wahrscheinlich schwerwiegende Nebenwirkungen haben wird.“ Da es nur eine Handvoll Patienten gibt, würde kein Pharmaunternehmen in ein Heilmittel investieren. „Obwohl es möglicherweise viel mehr Patienten gibt. Da es sich um eine episodische Krankheit handelt und die Symptome mild sein können, sind sich viele Menschen dessen möglicherweise nicht bewusst. Sie sind es einfach gewohnt, sich einige Tage lang unwohl zu fühlen, genau wie jemand.“ der an Migräne leidet.“

Für die wissenschaftliche Gemeinschaft werfen diese Ergebnisse eine Reihe faszinierender Fragen auf. Gustov sagt: „Das Protein ist im Laufe der Evolutionsgeschichte sehr gut konserviert worden. Warum also ist dieser transiente Anionenkanal aufgetaucht, und hat er sich als so vorteilhaft für Archaea erwiesen, dass er im Laufe der Zeit direkt zu unseren eigenen Neuronen getragen wurde? Das ist was wir würden gerne verstehen.“