Die Glykoproteinstruktur des Henipavirus leitet die Therapie, den Impfstoff

Jüngste molekulare Erkenntnisse bieten neue Details darüber, wie Nipah- und Hendra-Viren Zellen angreifen, und die Immunantworten, die versuchen, diesem Angriff entgegenzuwirken. Die Ergebnisse weisen auf mehrgleisige Taktiken hin, um diese tödlichen Krankheiten zu verhindern und zu behandeln.

Diese Forschung wird heute in berichtet Wissenschaft als von Experten begutachtetes Papier in Erstveröffentlichung, das schnell online veröffentlicht wird.

Sowohl das Nipah-Virus als auch das Hendra-Virus werden von Fledermäusen übertragen, die in bestimmten Teilen der Welt heimisch sind. Diese Henipaviren überspringen Arten und können viele andere Säugetiere, einschließlich Menschen, infizieren. Die Viren verursachen Hirnentzündungen und Atemwegsbeschwerden. Menschen, die eine dieser Krankheiten bekommen, haben eine Wahrscheinlichkeit von 50 % bis 100 %, daran zu erkranken.

Es gibt einen Impfstoff, der für die Verwendung bei Pferden zugelassen ist, und eine modifizierte Version wurde in eine klinische Studie am Menschen aufgenommen.

Pferde können Hendra, das sich möglicherweise durch den Verzehr von mit Fledermäusen kontaminierten Früchten zugezogen hat, über Speichel und Nasensekret an ihre Pfleger weitergeben. Ein experimenteller, aber noch nicht zugelassener, kreuzreaktiver Antikörper, von dem erwartet wird, dass er sowohl gegen Nipah- als auch gegen Hendra-Viren wirkt, wurde fünfzehn Personen verabreicht, die einer Hochrisiko-Exposition ausgesetzt waren. Dies geschah unter den Notfall-Compassionate-Use-Richtlinien. Dieser Antikörper befindet sich in einer klinischen Studie in Australien, wo er gerade die Phase-1-Testphase abgeschlossen hat. Es gibt keine zugelassenen Impfstoffe oder Therapien zur Anwendung beim Menschen gegen diese Henipaviren, abgesehen von einer unterstützenden Behandlung in der begrenzten Hoffnung, dass der Patient das Virus überwinden kann.

Neue Versuche, lebensrettende Vorbeugungsmittel und Behandlungen zu entwickeln, wurden noch dringlicher, nachdem vor einigen Monaten ein neuer Hendra-Stamm entdeckt wurde. Ausbrüche des Nipah-Virus sind in den letzten zwei Jahrzehnten in Bangladesch fast jedes Jahr aufgetreten. Die Krankheit wurde auch in Indien und auf den Philippinen beobachtet. Henipavirus-Antikörper wurden bei Menschen und Pteropus-Fledermäusen in Afrika nachgewiesen. Es wird geschätzt, dass 2 Milliarden Menschen in den Teilen der Welt leben, in denen Henipavirus-Übertragungen von Fledermäusen oder tierischen Zwischenüberträgern eine Bedrohung darstellen könnten.

Der leitende Autor des neuesten Henipavirus-Artikels in Wissenschaft ist David Veesler, außerordentlicher Professor für Biochemie an der University of Washington School of Medicine und ein Howard Hughes Medical Investigator. Er untersucht die Immunität von Fledermäusen gegen viele gefährliche Viren und führt molekulare Struktur- und Funktionsstudien der Infektionsmaschinerie in Coronaviren, anderen verwandten Viren und Henipaviren durch. Sein Labor erforscht auch Wechselwirkungen zwischen Antikörpern und Viren, die Hinweise für die Entwicklung von Virostatika und Impfstoffen für diese beiden Virenfamilien enthalten.

Der Hauptautor ist Zhaoqian Wang, ein UW-Doktorand in Biochemie. Das Labor von Christopher Broder arbeitete an der Forschung an der Uniformed Services University und der Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine.

Die Forscher erklärten, dass Nipah- und Hendra-Viren durch Bindungs- und Fusionsglykoproteine ​​in Zellen eindringen, die koordiniert arbeiten. Diese Glykoproteine ​​sind die Hauptziele für das Antikörperabwehrsystem.

Mittels Kryoelektronenmikroskopie konnten die Wissenschaftler die Struktur einer entscheidenden Komponente des Infektionsmechanismus der Nipah-Viren in Wechselwirkung mit einem Fragment eines breit neutralisierenden Antikörpers bestimmen. Sie beobachteten auch, dass eine Mischung oder ein „Cocktail“ von Antikörpern besser zusammenarbeitet, um Nipah-Viren zu entwaffnen. Ähnliche synergistische Effekte wurden bei einer Reihe von Antikörpern gegen Hendra-Viren beobachtet. Diese Kombination von Kräften trug auch dazu bei, zu verhindern, dass Fluchtmutanten auftauchten, um die Antikörperantwort zu umgehen.

Die Untersuchung der Antikörperreaktion bei Labortieren, die mit einem kritischen Teil der Infektionsmaschinerie des Nipah-Virus geimpft wurden, lieferte wichtige Informationen. Die Analyse zeigte, welcher Bereich des Virusrezeptor-bindenden Proteins bei der Auslösung einer Immunantwort dominant war.

Vor dieser Studie, sagten die Forscher, war nichts über die Struktur eines kritischen Teils der Henipaviren verfügbar, der für die Auslösung der Antikörperantwort verantwortlich ist, das sogenannte HNV-G-Protein. Dieser Mangel an Informationen war ein Hindernis für das Verständnis der Immunität und für die Verbesserung des Designs von Impfstoffkandidaten.

Nachdem die Forscher nun die 3D-Organisation und einen Teil der Konformationsdynamik des HNV-G-Proteins aufgedeckt haben, könnte die Wissenschaft der Erstellung einer Vorlage für den Bau neuer und verbesserter Impfstoffe näher gekommen sein.

In einer vereinfachten Beschreibung der komplexeren Befunde hat ein wichtiger Teil der Befestigungsstruktur einen Hals und vier Köpfe. Nur einer der vier Köpfe dreht seine Rezeptorbindungsstelle in Richtung der potentiellen Wirtszelle; die anderen drei wenden sich der Membran des Virus zu. Dies gibt der viralen Struktur die Freiheit, die Kopfdomäne neu auszurichten, um mit dem Wirtsrezeptor in Kontakt zu treten.

Die Wissenschaftler stellten fest, dass die Architektur dann „eine einzigartige Konformation mit zwei Köpfen nach oben und zwei Köpfen nach unten annimmt, die sich von jedem anderen Paramyxovirus-Anheftungsglykoprotein unterscheidet“. Das Paramyxovirus ist eine große Familie von Einzelstrang-RNA-Viren. Sie verursachen verschiedene Arten von Krankheiten, von denen die meisten durch Tröpfcheninfektion übertragen werden. Dazu gehören Masern, Mumps, Staupe, Parainfluenza und die Henipavirus-Erkrankungen, die in jüngerer Zeit von Tieren auf Menschen übergegangen sind.

Bei der Untersuchung der Art der Antikörperreaktionen auf das Nipah-Virus und das Hendra-Virus-Anheftungsprotein G untersuchten die Wissenschaftler zwei Tiere, die mit diesem Glykoprotein immunisiert wurden. Es folgte eine starke, vielfältige neutralisierende Antikörperantwort. Es wurde festgestellt, dass die Kopfdomäne das Hauptziel, wenn nicht sogar das einzige Ziel, der immunisierungsinduzierten Antikörperneutralisierung ist, obwohl das vollständige Tetramer verwendet wurde. Dies deutete darauf hin, dass sich die Antikörperantwort auf den Rezeptorbindungsbereich verengte.

Diese Ergebnisse, stellten die Forscher fest, „liefern eine Blaupause für die Entwicklung von Impfstoffkandidaten der nächsten Generation mit verbesserter Stabilität und Immunogenität“. Die s würden sich auf die Verwundbarkeit der Head-Domäne konzentrieren. Sie rechnen mit einem Designansatz, wie er für neuere computergenerierte SARS-CoV-2- und Respiratory-Syncytial-Virus-Kandidaten verwendet wird. Ein Mosaik aus Kopfantigenen würde dem Körper in einer geordneten Anordnung auf einem multivalenten Display präsentiert. Die Verwendung nur der Kopfdomäne anstelle des vollständigen G-Proteins könnte auch die Herstellung großer Impfstoffvorräte vereinfachen.

Der Titel des 3 Wissenschaft Papier ist „Architektur und Antigenität des Nipah-Virus-Attachment-Glykoproteins.“