Forscher unter der Leitung der Northwestern University und der University of Wisconsin-Madison haben einen bahnbrechenden Ansatz zur Bekämpfung neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Amyotropher Lateralsklerose (ALS) eingeführt.
In einer neuen Studie entdeckten Forscher eine neue Möglichkeit, die antioxidative Reaktion des Körpers zu verstärken, die für den zellulären Schutz vor oxidativem Stress, der mit vielen neurodegenerativen Erkrankungen einhergeht, von entscheidender Bedeutung ist.
Die heute in der Fachzeitschrift veröffentlichte Studie Fortgeschrittene Werkstoffe.
Nathan Gianneschi, Jacob & Rosaline Cohn-Professor für Chemie am Weinberg College of Arts and Sciences der Northwestern University und Mitglied des International Institute for Nanotechnology, leitete die Arbeit mit Jeffrey A. Johnson und Delinda A. Johnson von der University of Wisconsin-Madison School of Apotheke.
Bekämpfung neurodegenerativer Erkrankungen
Alzheimer-Krankheit, gekennzeichnet durch die Ansammlung von Beta-Amyloid-Plaques und Tau-Protein-Knäueln; Parkinson-Krankheit, bekannt für den Verlust dopaminerger Neuronen und das Vorhandensein von Lewy-Körperchen; und ALS, bei dem es zur Degeneration von Motoneuronen kommt, haben alle den gemeinsamen Nenner, dass oxidativer Stress zur Krankheitspathologie beiträgt.
Die Studie konzentriert sich auf die Störung der Keap1/Nrf2-Protein-Protein-Interaktion (PPI), die eine Rolle bei der antioxidativen Reaktion des Körpers spielt. Durch die Verhinderung des Abbaus von Nrf2 durch selektive Hemmung seiner Interaktion mit Keap1 verspricht die Forschung eine Linderung der Zellschäden, die diesen schwächenden Zuständen zugrunde liegen.
„Wir haben Nrf2 in den letzten zwei Jahrzehnten als Hauptziel für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen etabliert, aber dieser neuartige Ansatz zur Aktivierung des Signalwegs ist vielversprechend für die Entwicklung krankheitsmodifizierender Therapien“, sagte Jeffrey Johnson.
Einschränkungen aktueller Therapeutika
Das Forschungsteam beschäftigte sich mit einem der anspruchsvollsten Aspekte der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen: dem präzisen Targeting von PPIs innerhalb der Zelle. Herkömmliche Methoden, einschließlich niedermolekularer Inhibitoren und peptidbasierter Therapien, haben aufgrund mangelnder Spezifität, Stabilität und zellulärer Aufnahme versagt.
Die Studie stellt eine innovative Lösung vor: Proteinähnliche Polymere oder PLPs sind hochdichte, bürstenartige makromolekulare Architekturen, die durch ringöffnende Metathesepolymerisation (ROMP) von Monomeren auf Norbornenylpeptidbasis synthetisiert werden. Diese kugelförmigen, proteomimetischen Strukturen weisen bioaktive Peptidseitenketten auf, die Zellmembranen durchdringen können, eine bemerkenswerte Stabilität aufweisen und der Proteolyse widerstehen.
Dieser gezielte Ansatz zur Hemmung des Keap1/Nrf2-PPI stellt einen bedeutenden Fortschritt dar. Indem es Keap1 daran hindert, Nrf2 für den Abbau zu markieren, reichert sich Nrf2 im Zellkern an, aktiviert das Antioxidant Response Element (ARE) und treibt die Expression von entgiftenden und antioxidativen Genen voran. Dieser Mechanismus verstärkt effektiv die zelluläre antioxidative Reaktion und stellt eine wirksame therapeutische Strategie gegen den oxidativen Stress dar, der bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielt.
Die Innovation hinter proteinähnlichen Polymeren
PLPs, die von Gianneschis Team entwickelt wurden, könnten einen bedeutenden Durchbruch bei der Eindämmung oder Umkehrung von Schäden darstellen und Hoffnung auf verbesserte Behandlungen und Ergebnisse geben.
Die Forschung des Teams konzentriert sich auf die Herausforderung, Prozesse zu aktivieren, die für die antioxidative Reaktion des Körpers entscheidend sind, und bietet eine neuartige Lösung. Das Team stellt eine robuste, selektive Methode bereit, die einen verbesserten Zellschutz ermöglicht und eine vielversprechende Therapiestrategie für eine Reihe von Krankheiten, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen, bietet.
„Durch die moderne Polymerchemie können wir beginnen, über die Nachahmung komplexer Proteine nachzudenken“, sagte Gianneschi. „Das Versprechen liegt in der Entwicklung einer neuen Modalität für die Gestaltung von Therapeutika. Dies könnte eine Möglichkeit sein, unter anderem Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson anzugehen, bei denen herkömmliche Ansätze Probleme hatten.“
Dieser Ansatz stellt nicht nur einen bedeutenden Fortschritt bei der gezielten Bekämpfung von Transkriptionsfaktoren und gestörten Proteinen dar, sondern zeigt auch die Vielseitigkeit und das Potenzial der PLP-Technologie, die Entwicklung von Therapeutika zu revolutionieren. Die Modularität und Wirksamkeit der Technologie bei der Hemmung der Keap1/Nrf2-Wechselwirkung unterstreicht ihr Wirkungspotenzial als Therapeutikum, aber auch als Instrument zur Untersuchung der Biochemie dieser Prozesse.
Eine Zusammenarbeit der Köpfe
Gianneschis Team unterstrich den kollaborativen Charakter der Studie und arbeitete eng mit Experten verschiedener Disziplinen zusammen, um das große Potenzial der Kombination von Materialwissenschaft und Zellbiologie zur Bewältigung komplexer medizinischer Herausforderungen zu verdeutlichen.
„Wir wurden von Professor Gianneschi und Kollegen kontaktiert, die den Einsatz dieser neuartigen PLP-Technologie bei neurodegenerativen Erkrankungen aufgrund unserer früheren Arbeiten zu Nrf2 in Modellen der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, der ALS und der Huntington-Krankheit vorschlugen“, sagte Jeffrey Johnson. „Wir hatten noch nie von diesem Ansatz zur Nrf2-Aktivierung gehört und stimmten sofort zu, diese gemeinsame Anstrengung zu initiieren, die zur Generierung großartiger Daten und dieser Veröffentlichung führte.“
Diese Partnerschaft unterstreicht die Bedeutung interdisziplinärer Forschung bei der Entwicklung neuer Therapiemodalitäten.
Auswirkungen
Mit der Entwicklung dieser innovativen Technologie bringen Gianneschi und seine Kollegen vom International Institute for Nanotechnology und dem Johnson Lab der University of Wisconsin-Madison nicht nur das Gebiet der medizinischen Chemie voran, sie eröffnen auch neue Wege zur Bekämpfung einiger dieser sind die anspruchsvollsten und verheerendsten neurodegenerativen Erkrankungen, mit denen die Gesellschaft heute konfrontiert ist. Während diese Forschung in Richtung klinischer Anwendung voranschreitet, könnte sie bald neue Hoffnung für diejenigen bieten, die an Krankheiten mit oxidativem Stress wie Alzheimer und Parkinson leiden.
„Durch die Kontrolle von Materialien im Maßstab einzelner Nanometer eröffnen wir neue Möglichkeiten im Kampf gegen Krankheiten, die häufiger denn je auftreten, aber dennoch unbehandelbar bleiben“, sagte Gianneschi. „Diese Studie ist erst der Anfang. Wir freuen uns über die Möglichkeiten, während wir mithilfe unserer PLP-Plattform weiterhin die Entwicklung makromolekularer Arzneimittel erforschen und erweitern, die in der Lage sind, einige Aspekte von Proteinen nachzuahmen.“
Mehr Informationen:
Kendal P. Carrow et al., Hemmung der Keap1/Nrf2-Protein-Protein-Interaktion mit proteinähnlichen Polymeren, Fortgeschrittene Werkstoffe (2024). DOI: 10.1002/adma.202311467