Die Genomstudie indigener Afrikaner zeichnet ein komplexes Bild der menschlichen Herkunft und der lokalen Anpassung

Afrika, wo sich der Mensch zuerst entwickelte, ist auch heute noch ein Ort bemerkenswerter Vielfalt. Eine neue Analyse von 180 indigenen Afrikanern aus einem Dutzend ethnisch, kulturell, geografisch und sprachlich unterschiedlicher Bevölkerungsgruppen durch ein internationales Wissenschaftsteam bietet neue Einblicke in die Geschichte und Biologie des Menschen und kann präzisionsmedizinische Ansätze der Zukunft beeinflussen.

Die Arbeit klärt die menschliche Migrationsgeschichte, sowohl historische als auch neuere, und liefert genetische Beweise für die Anpassung an lokale Umgebungen, die sich durch Merkmale wie Hautfarbe, Herz- und Nierenentwicklung, Immunität und Knochenwachstum manifestieren.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Zeitschrift Zelle und von Forschern der University of Pennsylvania geleitet werden, haben auch Auswirkungen auf das Verständnis von Gesundheitszuständen, die bei Menschen afrikanischer Abstammung üblich sind. Und da afrikanische Populationen in Genomstudien unterrepräsentiert sind, erweitert die Untersuchung das Wissen über die menschliche genetische Vielfalt erheblich.

Die Untersuchung fördert Millionen neuer genomischer Varianten zu Tage, die als Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) bekannt sind – Unterschiede in einem „Buchstaben“ der DNA-Sequenz –, darunter viele, die eine Rolle für die Gesundheit zu spielen scheinen und die Grundlage dafür schaffen, dass ein breiterer Kreis von Menschen davon profitieren kann aus der Präzisionsmedizin aufgrund individueller Unterschiede.

„Es mangelt an Wissen über die genomische Variation in afrikanischen Populationen, insbesondere in ethnisch unterschiedlichen Populationen“, sagt Sarah Tishkoff, Professorin an der Penn Integrates Knowledge University in Penn und leitende Autorin der Arbeit. „Wir konzentrieren uns auf Bevölkerungsgruppen, die traditionellere Lebensstile praktizieren, in abgelegenen Gebieten leben, die schwer zugänglich sein können, und von denen einige noch nie zuvor aus dieser Perspektive untersucht wurden.“

Herkunft und Migration

Die Forscher erhielten vollständige Genomsequenzen von 180 Individuen – 15 von jeder der 12 indigenen Populationen. Die Studie ist die erste, die eine rigorose Sequenzierung des gesamten Genoms einer solch genetisch vielfältigen Mischung afrikanischer Gruppen durchführt.

„Aus der Sicht eines afrikanischen Arztes und Wissenschaftlers zeigt unsere Arbeit die Bedeutung langfristiger wissenschaftlicher Kooperationen und unterstreicht die dringende Notwendigkeit, mehr afrikanische Populationen in genetische Studien einzubeziehen“, sagt Alfred Njamnshi, Professor an der Kameruner Universität Yaoundé I und ein Co-Autor der Studie.

„Wenn alle Menschen aus Afrika kämen, wie es zunehmende Beweise nahelegen, wäre einfach zu erwarten, dass mehr Anstrengungen und Ressourcen in das Studium der Humangenetik bei Afrikanern gesteckt werden, um nicht nur die Humangenetik, sondern auch die menschliche Physiologie und Pathologie im Allgemeinen besser zu verstehen , die Grundlage für eine präzisere Humanmedizin.“

Die 12 Bevölkerungsgruppen praktizieren oder übten bis vor kurzem traditionelle Lebensgrundlagen aus: Landwirtschaft, Viehzucht oder Jagen und Sammeln. Zusammen umfassen sie Vertreter aus jeder der vier verschiedenen Sprachfamilien, die in Afrika vorkommen: Afroasiatic, Nilo-Saharan, Niger-Congo und Khoesan.

Das Forschungsteam stellte die neuen Genomsequenzen aus diesen afrikanischen Populationen in Kontext mit anderen, zuvor sequenzierten Genomen aus Populationen auf der ganzen Welt und fertigte einen weltweiten Stammbaum an.

„Der Rückschluss auf die demografische Geschichte Afrikas ist sehr schwierig, weil die Geschichte so komplex ist“, sagt Tishkoff. „Aber mit unseren Modellen, die auf gemeinsamen Mustern der genomischen Variation basieren, können Sie schlussfolgern, wann Populationen einen gemeinsamen Vorfahren hatten, selbst wenn Sie den Genfluss berücksichtigen – Populationen, die ein- und auswandern und sich kreuzen.“

Als das Team den Genfluss in seinen Modellen berücksichtigte, fanden sie heraus, dass die südafrikanische Khoesan-sprechende Gruppe, die San, sowie zentralafrikanische, im Regenwald lebende Jäger und Sammler an der Wurzel des Baumes auftauchten. „Das ist ein sehr neuartiges Ergebnis“, sagt Tishkoff. Frühere Analysen hatten darauf hingewiesen, dass nur die San von den ältesten Populationen abstammen.

Sie fanden auch heraus, dass sich die Jäger-Sammler-Gruppen der San und Zentralafrikas vor mehr als 200.000 Jahren voneinander und von anderen bekannten Populationen trennten.

Abstammungsmodelle der Bevölkerung ergaben Hinweise auf eine inzwischen ausgestorbene „Geister“-Population, die sich zu dieser Zeit möglicherweise mit anderen Gruppen vermischt hatte. „Wir haben keine alte DNA aus Fossilien, weil sie sich in einer afrikanischen Umgebung nicht gut erhalten, aber eine Erklärung dafür könnte eine Vermischung mit einer archaischen Bevölkerung gewesen sein“, sagt Tishkoff.

Die Ergebnisse stützen sprachwissenschaftlich fundierte Theorien zur Bevölkerungsstruktur. Linguisten haben darüber diskutiert, ob Khoesan-sprechende Gruppen – deren Sprachen Klick-Konsonanten teilen, sich aber in ihren anderen Merkmalen stark voneinander unterscheiden – wirklich eng miteinander verwandt sind. Obwohl sich diese Gruppen vor Zehntausenden von Jahren voneinander getrennt haben, gibt es laut genomischen Ergebnissen Hinweise darauf, dass sie alle in den letzten 10.000 Jahren einen gemeinsamen Ursprung in Ostafrika und einen neueren Genfluss hatten.

„Was wir vermuten, ist, dass es möglicherweise einen ostafrikanischen Ursprung für diese Klick-sprechenden Gruppen gab, und vielleicht sogar für die Regenwald-Jäger und -Sammler, obwohl sie seitdem ihre ursprüngliche Sprache verloren und die Sprache der benachbarten Bantu angenommen haben. sprechenden Bevölkerung“, sagt Tishkoff.

„Die Gruppen haben sich möglicherweise in verschiedene Richtungen aufgeteilt, wobei die Hadza und die Sandawe (Khoesan-Sprecher aus Tansania) lokal geblieben sind und die San (Khoesan-Sprecher aus Botswana) nach Süden gezogen sind.“ Die Analyse moderner und alter DNA zeigt jedoch, dass es einen Genfluss zwischen den Vorfahren der Hadza und Sandawe und den Vorfahren der San gegeben hat, was möglicherweise einige Ähnlichkeiten in ihrer Sprache erklären könnte.

Neu verstandene menschliche genetische Vielfalt

Die neu sequenzierten Genome identifizierten 32 Millionen SNPs, darunter mehr als 5 Millionen, die noch nie zuvor katalogisiert worden waren.

„Die 32 Millionen analysierten SNPs haben gerade ein neues Licht auf die Bedeutung der Ausweitung genetischer Studien in Regionen geworfen, die zuvor weltweit an den Rand gedrängt wurden“, sagt der Co-Autor der Studie, Thomas B. Nyambo von der Kampala International University in Tansania. „Dies ist der Weg nach vorne bei der Aufklärung evolutionärer Trends und ihrer Auswirkungen auf maßgeschneiderte Diagnostik und Therapie.“

Als das Forschungsteam die zuvor identifizierten SNPs mit denen in einer weit verbreiteten Datenbank verglich, die für klinische Studien verwendet wurde, entdeckten sie, dass viele der Varianten, die bei den afrikanischen Personen in der Studie gefunden wurden, als pathogen eingestuft worden waren.

„Das bedeutet nicht, dass afrikanische Populationen mehr ‚pathogene‘ Varianten haben“, sagt Shaohua Fan, ein Hauptautor der Studie, der ein Postdoc an der Penn absolvierte und jetzt an der chinesischen Fudan-Universität ist. „Vielmehr betont es die starke Notwendigkeit, ethnisch unterschiedliche Populationen in humangenetische Studien einzubeziehen, insbesondere weil die Seltenheit ein Kriterium für die Bestimmung der Pathogenität einer Variante in klinischen Studien ist.“

Mit anderen Worten, einige dieser Varianten wurden möglicherweise nur deshalb fälschlicherweise als mit Krankheiten assoziiert kategorisiert, weil sie in anderen Bevölkerungsgruppen wie Europäern, die diese klinischen Datenbanken dominieren, so ungewöhnlich waren.

„Die umfassende Bewertung genetischer Varianten wurde als Strategie zur Untersuchung menschlicher Krankheiten eingesetzt und bietet enorme Möglichkeiten, neue Loci zu identifizieren, die mit der Anfälligkeit und dem Fortschreiten von Krankheiten assoziiert sind“, sagt Sununguko Wata Mpoloka von der University of Botswana. „Die Einbeziehung wenig untersuchter indigener Bevölkerungsgruppen wie derjenigen aus Botswana in solche Studien wird enorm zum Verständnis der Präzisionsmedizin beitragen und könnte zu maßgeschneiderten Medikamenten führen, die speziell auf diese Bevölkerungsgruppen zugeschnitten sind.“

Einige dieser Varianten können tatsächlich eine bedeutende Rolle bei Gesundheit und Krankheit spielen. Um diesen Zusammenhängen auf die Spur zu kommen, verglichen die Forscher Mutationen nicht nur mit bestehenden Datenbanken und veröffentlichten Studien, sondern untersuchten auch, ob die Variationen in den kodierenden Regionen für Proteine ​​oder in Regionen auftraten, die die Genexpression für biologisch relevante Wege und Prozesse regulieren könnten.

Sie suchten auch nach Versionen einer Mutation, bekannt als Allele, die in verschiedenen Populationen mit signifikant unterschiedlichen Häufigkeiten auftreten. Diese Unterschiede können entstehen, weil die Allele eine Rolle bei der lokalen Anpassung an verschiedene Umgebungen spielen und positiv ausgewählt werden, vermutlich weil sie den Menschen, die sie tragen, einen gewissen Vorteil verleihen.

Aus diesen Analysen gingen mehrere bemerkenswerte Varianten hervor. In der San-Population im südlichen Afrika fand das Team beispielsweise eine große Anzahl von SNPs in der Nähe des PDPK1-Gens, von dem andere Wissenschaftler gezeigt hatten, dass es eine Rolle bei der Pigmentierung von Mäusen spielt.

„Basierend auf früheren Studien in unserem Labor wissen wir, dass die San im Vergleich zu anderen afrikanischen Populationen eine relativ helle Hautfarbe haben“, sagt Yuanqing Feng, Postdoktorand im Tishkoff-Labor und Mitautor der Studie. „Daher stellten wir die Hypothese auf, dass SNPs in der Nähe von PDPK1 die Pigmentierung beim Menschen beeinflussen könnten.“

Um mechanistische Beweise für diese Hypothese zu liefern, testeten die Forscher die Wirkung eines dieser SNPs – die nachweislich in den San verbreitet sind – in Hautzellen, die in einer Petrischale gezüchtet wurden. Sie fanden heraus, dass die Hemmung der Region, die die Variante enthält, die Expressionsniveaus von PDPK1 veränderte und die Niveaus des Hautpigments Melanin in den im Labor gezüchteten Hautzellen reduzierte.

Aus der Studie ergaben sich weitere Zusammenhänge mit Gesundheit und Funktion. Die Analyse des Teams fand eine große Anzahl von Varianten in der Nähe von Genen, die mit dem Knochenwachstum bei zentralafrikanischen Jägern und Sammlern in Verbindung stehen. Diese Gruppen sind für ihre Kleinwüchsigkeit bekannt, von der angenommen wird, dass sie für die dichte Regenwaldumgebung, in der sie leben, von Vorteil ist.

In Hirtenpopulationen aus Ostafrika entdeckte das Team eine Anreicherung von Varianten in der Nähe von Genen, die eine Rolle bei der Nierenentwicklung und -funktion spielen, möglicherweise eine Anpassung an das Leben unter trockenen Bedingungen. Und bei den Hadza-Jägern und -Sammlern in Ostafrika fanden sie eine einzigartige Anreicherung von Varianten in der Nähe von Genen, die bei der Herzentwicklung eine Rolle spielen.

„Mein Labor verfolgt jetzt einige dieser Gene, um zu sehen, ob wir etwas über die Genetik der Herzmuskelentwicklung lernen können“, sagt Tishkoff.

„Wenn wir verstehen, wie diese Gene reguliert werden, könnte uns das einen Hinweis darauf geben, warum manche Menschen zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen neigen. Um eine abnormale Funktion zu verstehen, muss man zuerst die normale Funktion verstehen, und wir spekulieren, dass an diesen Personen etwas dran ist „Lebensstile – zum Beispiel unglaublich lange Strecken zu Fuß gehen zu müssen –, die es vorteilhaft machen könnten, bestimmte Veränderungen in der Entwicklung und Funktion des Herzens zu haben.“

Darüber hinaus fanden die Forscher Genvarianten im Zusammenhang mit der Blutdruckkontrolle bei Menschen mit Nilo-Kongo-Vorfahren, westafrikanischen Gruppen, die Vorfahren mit Menschen teilen, von denen die meisten Afroamerikaner abstammen.

„Es gibt eine hohe Inzidenz von Bluthochdruck und Diabetes bei Menschen afrikanischer Abstammung in den Vereinigten Staaten, und das ist größtenteils auf sozioökonomische Faktoren zurückzuführen“, sagt Tishkoff. „Aber es könnte einige genetische Risikofaktoren geben, die zusammen mit der Umgebung, in der sie leben, ihr Krankheitsrisiko beeinflussen. Einige davon könnten in einer afrikanischen Umgebung adaptiv, in einer US-amerikanischen Umgebung jedoch unangepasst sein.“

Diese neuen Datenpunkte könnten eines Tages dazu beitragen, präzisionsmedizinische Ansätze zu informieren, die auf dem Verständnis beruhen, wie Genetik und andere individuelle Unterschiede das Krankheitsrisiko der Menschen, das Ansprechen auf Medikamente und mehr beeinflussen.

„Es gibt eine riesige Menge an genomischer Variation in Afrika, die noch nicht gut charakterisiert wurde“, fügt Tishkoff hinzu. „Wir wollen sicherstellen, dass alle Bevölkerungsgruppen von der Genomik-Revolution profitieren, und wir wollen die gesundheitliche Chancengleichheit fördern, und deshalb müssen wir mehr unterschiedliche Bevölkerungsgruppen in diese Studien einbeziehen.“