Die genetische Vorhersagbarkeit nimmt im Laufe der Evolution stetig ab, wie eine neue Studie zeigt

Ein entscheidendes Ziel in Genetik und Evolution ist die Vorhersage der Auswirkungen von Mutationen, die in der Zukunft auftreten können, und die Ableitung der Auswirkungen von Mutationen, die in der Vergangenheit aufgetreten sind. Um diese Vorhersagen treffen zu können, gehen Wissenschaftler im Allgemeinen davon aus, dass die in der Gegenwart getesteten Auswirkungen einer Mutation auf vergangene und zukünftige Versionen desselben Gens zutreffen.

Diese Annahme erweist sich bei den meisten Mutationen als falsch, wie eine neue Studie von Wissenschaftlern der University of Chicago zeigt. Durch die Kombination modernster Techniken der experimentellen Biochemie und der evolutionären Rekonstruktion alter Proteine ​​hat die Studie direkt gemessen, wie sich die Auswirkungen jeder möglichen Mutation in einem biologisch essentiellen Gen über 700 Millionen Jahre Evolution verändert haben. Während sich das Gen weiterentwickelte, änderten sich die Auswirkungen der meisten Mutationen stetig und zufällig und wechselten oft von sehr schädlich zu belanglos oder umgekehrt.

Diese ständige Drift macht es unmöglich, die Auswirkungen der meisten Mutationen in die Zukunft oder zurück in die Vergangenheit zuverlässig vorherzusagen. Die Ergebnisse implizieren auch, dass das potenzielle Schicksal einer Mutation während der Evolution nicht nur durch natürliche Selektion bestimmt wird, sondern auch durch die besondere Reihe zufälliger Ereignisse, die sich während der Geschichte des Gens abspielten. Diese Ereignisse bestimmen die Wirkung jeder Mutation zu jedem Zeitpunkt und damit die Wahrscheinlichkeit, dass sie während der Evolution in das Gen eingebaut wird.

„Viele Menschen denken, dass die natürliche Selektion alle unsere Gene optimiert hat, um die bestmögliche Arbeit zu leisten“, sagte Joseph Thornton, Ph.D., Professor für Ökologie und Evolution und Humangenetik an der UChicago und leitender Autor der Studie. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass die heutigen Gene das Ergebnis einer bestimmten Kaskade von zufälligen, aber folgenreichen Zufallsereignissen sind, von denen jedes die nächsten Schritte bestimmt, die die Evolution zu jedem Zeitpunkt in der Geschichte nehmen könnte.“

Die Studie „Epistatic Drift verursacht allmählichen Verfall der Vorhersagbarkeit in der Proteinentwicklung“ wurde am 20 Wissenschaft.

Genetische Scans über 700 Millionen Jahre Evolution

Um die erste umfassende Studie über Veränderungen in den Auswirkungen von Mutationen im Laufe der Zeit durchzuführen, kombinierten Thornton und sein Team – der Erstautor und Doktorand Yeonwoo Park und der Forschungswissenschaftler Brian PH Metzger, Ph.D. – modernste Techniken aus zwei Bereichen. Sie konzentrierten sich auf eine Familie von Genen, die für Steroidhormonrezeptoren kodieren. Diese intrazellulären Proteine ​​regulieren die Wirkung von Östrogen, Testosteron und Cortisol auf die Reproduktion, Entwicklung, Immunität und eine Vielzahl von Krebsarten und anderen Krankheiten. Die Rezeptoren, die heute in fast allen Tieren zu finden sind, haben sich vor etwa 700 Millionen Jahren von einem einzigen gemeinsamen Vorfahren entwickelt.

Unter Verwendung einer Technik, die in Thorntons Labor Pionierarbeit geleistet hat, rekonstruierte das Team zunächst das Gen für den Vorfahren der gesamten Familie, indem es ausgehend von einer riesigen Datenbank heutiger Rezeptorgene die Evolution rechnerisch entlang des Baums des Lebens zurückverfolgte. Sie rekonstruierten auch eine Reihe von acht anderen Genen in der Familie, die zu verschiedenen Zeiten zwischen diesem tiefen Vorfahren und der Gegenwart auftraten. Sie synthetisierten DNA für jedes dieser alten Gene, um sie in ihrem Labor experimentell zu untersuchen.

Ausgehend von diesen alten Genen verwendeten sie eine neue biochemische Technik namens Deep Mutational Scanning, die gleichzeitig die Auswirkungen massiver Ansammlungen von Mutationen misst. Doktorand Park konstruierte mithilfe einer von ihm und Metzger entwickelten Strategie jede mögliche Mutation an jeder Stelle in der Gensequenz aller neun rekonstruierten Rezeptoren – insgesamt mehr als 25.000 Mutationen. Sie bauten diese Mutantenbibliotheken in Hefe ein und verwendeten dann eine laserbasierte Technologie namens sequenzierungsgekoppelte fluoreszenzaktivierte Zellsortierung (Sort-seq), um die Fähigkeit jeder Mutante zu messen, ihre biologische Funktion auszuführen.

Mit diesem riesigen Datensatz verfolgten die Forscher, wie sich die Auswirkungen jeder Mutation über die tiefe Evolutionszeit veränderten. Diese Wirkungsänderung kann auftreten, weil die Auswirkung einer Mutation an einer Stelle in einem Gen manchmal vom Zustand an anderen Stellen abhängt, ein Phänomen, das als Epistase bezeichnet wird. Wenn sich die epistatischen Stellen während der Entwicklung eines Gens ändern, ändern sich auch die Auswirkungen der Mutationen, mit denen es an anderen Stellen interagiert.

Obwohl die Existenz epistatischer Wechselwirkungen bekannt ist, wurde das Ausmaß, in dem sie den Verlauf der Evolution beeinflussen, nie umfassend untersucht. Wichtige Evolutionstheorien gehen davon aus, dass Epistase selten ist, sodass die Auswirkungen der meisten Mutationen über die Zeit konstant bleiben. Infolgedessen wird angenommen, dass die Evolution basierend auf genetischen Experimenten, die in der Gegenwart durchgeführt werden, weitgehend in die Zukunft vorhersagbar – oder rückwirkend in die Vergangenheit interpretierbar ist.

„Wir waren überrascht, wie allgegenwärtig epistatische Drift ist und wie allmählich und stetig sie zu sein scheint“, sagte Park, ein Doktorand in Genetik, Genomik und Systembiologie. „Große episodische Sprünge waren selten. Einige Mutationen driften schnell, andere langsamer, aber jede vergisst nach und nach die Auswirkungen, die sie einst auf den Vorfahren hatte, und in Zukunft wird sie schließlich die Auswirkungen vergessen, die sie heute hat.“

Quantifizierung der Unvorhersehbarkeit

Ein praktischer Vorteil der Arbeit des Teams besteht darin, dass sie Wissenschaftlern die Möglichkeit gibt, zukünftige Unvorhersehbarkeiten mithilfe von Experimenten zu quantifizieren. Thornton verwies als Beispiel auf SARS-CoV2.

„Es entstehen ständig neue Varianten des Virus, und wir möchten vorhersagen, ob diese wahrscheinlich gefährlich sind oder durch weitere Mutationen gefährlich werden“, sagte Thornton. „Unsere Ergebnisse bedeuten, dass ein tiefer Mutationsscan einer Version des Virus keine zuverlässigen Vorhersagen liefern kann, da sich das Virus allmählich von dieser alten Version entfernt. Aber wenn wir eine Reihe dieser Experimente mit dem Virus im Laufe der Zeit haben – wie das eine wir für Steroidhormonrezeptoren durchgeführt haben – wir wissen, wie stark sich die Wirkung jeder einzelnen Mutation wahrscheinlich über einen bestimmten Zeitraum der Evolution ändert.Das bedeutet, dass wir genau ausdrücken können, wie zuversichtlich wir sein sollten, wenn wir die Wirkung einer bestimmten vorhersagen Mutation in jedem zukünftigen Virus.“

Thornton und Park erweitern derzeit die Studie, um nicht nur einzelne Mutationen zu charakterisieren, sondern alle möglichen Mutationspaare, die in den Rezeptoren aufgetreten sein könnten. Diese Experimente – die Millionen statt Tausende von Mutationen umfassen – werden es dem Team ermöglichen, alle genetischen Wechselwirkungen zu analysieren, die während der langfristigen Evolution der Rezeptorfamilie zu einer epistatischen Drift geführt haben.

„Dieses neue Projekt wird die Ursachen der epistatischen Drift aufdecken, die wir in der ersten Studie entdeckt haben“, sagte Park. „Wir erwarten, dass es uns zeigt, wie die Evolution durch die massive Reihe genetischer Wechselwirkungen in einem Rezeptor oder einem anderen Protein geformt wird – wie Änderungen an jeder einzelnen Stelle im Gen die biologische Wirkung von Änderungen an jeder anderen Stelle verändern und somit neu verdrahten evolutionäres Potenzial im Laufe der Zeit.“