Als die COVID-19-Pandemie die Menschen zerstreute und isolierte, schlossen sich Forscher an der Virginia Tech zu einer datengesteuerten Zusammenarbeit zusammen, um verbesserte Medikamente zur Bekämpfung der Krankheit und möglicherweise vieler anderer Krankheiten zu finden.
Eine multidisziplinäre Zusammenarbeit, die mehrere Colleges der Virginia Tech umfasste, führte zu einer neu veröffentlichten Studie mit dem Titel „Data Driven Computational Design and Experimental Validation of Drugs for Accelerated Mitigation of Pandemic-like Scenarios“. Journal of Physical Chemistry Letters.
Die Studie konzentriert sich auf die Verwendung von Computeralgorithmen, um Anpassungen an Molekülen in Verbindungen für bestehende und potenzielle Medikamente zu generieren, die die Fähigkeit dieser Moleküle verbessern können, an die Hauptprotease zu binden, ein proteinbasiertes Enzym, das komplexe Proteine in SARS-CoV-2 abbaut , das Virus, das COVID-19 verursacht.
Durch diesen Prozess können exponentiell mehr molekulare Anpassungen berücksichtigt werden, als es herkömmliche Versuch-und-Irrtum-Methoden zum Testen von Medikamenten einzeln ermöglichen könnten. Mögliche Molekülanpassungen können unter unzähligen Möglichkeiten identifiziert und dann auf einige wenige oder eine eingegrenzt werden, die in einem Labor erstellt und auf Wirksamkeit getestet werden können.
„Wir stellen ein neuartiges übertragbares datengesteuertes Framework vor, mit dem sich das Design neuer kleiner Moleküle und Materialien mit gewünschten Eigenschaften beschleunigen lässt, indem die Kombination von Bausteinen geändert und sie mit funktionellen Gruppen dekoriert werden“, sagte Sanket A. Deshmukh, außerordentlicher Professor für Chemieingenieurwesen am College of Engineering. Eine „funktionelle Gruppe“ ist eine Ansammlung von Atomen, die im Allgemeinen ihre charakteristischen Eigenschaften behält, unabhängig von den anderen Atomen im Molekül.
„Interessanterweise hatte das neu entwickelte funktionalisierte Medikament nicht nur einen besseren halben maximalen wirksamen Konzentrationswert als sein Ausgangsarzneimittel, sondern auch mehrere der vorgeschlagenen und verwendeten antiviralen Medikamente, darunter Remdesivir“, sagte Deshmukh und bezog sich dabei auf ein Maß für die Wirksamkeit der Verbindung.
Das Durchlaufen aller Phasen der Studie wäre ohne eine umfassende abteilungsübergreifende Zusammenarbeit nicht möglich gewesen.
Vier Fakultätsmitglieder der Virginia Tech – Deshmukh; Anne M. Brown, außerordentliche Professorin an den Universitätsbibliotheken und der Abteilung für Biochemie am College of Agriculture and Life Sciences; Andrew Lowell, Assistenzprofessor im Fachbereich Chemie des College of Science; und James Weger-Lucarelli, Assistenzprofessor in der Abteilung für Biomedizinische Wissenschaften und Pathobiologie am Virginia-Maryland College of Veterinary Medicine, gehören zu den 13 Co-Autoren der veröffentlichten Studie.
Die Expertise der Deshmukh-Gruppe bei der Entwicklung übertragbarer Rechenmodelle und Frameworks für das beschleunigte Design arzneimittelähnlicher kleiner Moleküle und Materialien sowie Browns umfangreiche Rechenkompetenz in Proteinstruktur-Funktions-Beziehungen passten nahtlos als Grundlage für die Studie zusammen.
„Sankets Gruppe verfügte über ein molekulares Umnutzungsgerüst, und ich habe Erfahrung mit der Nutzung von Proteinzielen“, sagte Brown. „Zusammen mit Andrew, der die Synthese durchführt, also die Herstellung der Verbindung, und dann James, der die Tests und Virustests durchführt, haben wir eine fantastische Zusammenarbeit gebildet.“
Die Fakultätsmitglieder betonen jedoch, dass es die Doktoranden und Postdoktoranden in den Laboren waren, die die Studie ermöglichten. Neun von ihnen sind Co-Autoren: Samrendra K. Singh, Chemieingenieurwesen; Kelsie King, Genetik, Bioinformatik und Computerbiologie; Cole Gannett, Chemie; Christina Chuong, Biomedizin und Veterinärwissenschaften; Soumil Y. Joshi, Chemieingenieurwesen; Charles Plate, Chemieingenieurwesen; Parisa Farzeen, Chemieingenieurwesen; Emily M. Webb, Entomologie; und Lakshmi Kumar Kunche, Chemieingenieurwesen.
Die Professoren sagten, die Studenten hätten ohne Aufforderung ihrer Mentoren gut miteinander kommuniziert. „Ich denke, eines der großartigen Dinge, die es zu sehen gibt, ist, dass die Schüler wirklich miteinander reden und zusammenarbeiten, ohne dass wir sagen müssen: ‚Mach das‘“, sagte Deshmukh.
Schließlich wurden die funktionalisierten Moleküle von Weger-Lucarelli und seinem Team in einem Labor einer Veterinärmedizinischen Hochschule gegen lebendes SARS-CoV-2 getestet.
„Bei einem ersten virtuellen Screening der vorhandenen Datenbank wurde eine Ausgangsverbindung identifiziert, von der erwartet wurde, dass sie die Protease von SARS-CoV-2 hemmt“, sagte Weger-Lucarelli. „Dann veränderte das datengesteuerte Framework die Struktur dieses Moleküls, um diese Aktivität zu verstärken. Wir haben diese nebeneinander verglichen, um zu zeigen, dass diese neue Verbindung, von der erwartet wurde, dass sie wirksamer gegen SARS-CoV-2 ist als die Ausgangsverbindung, in Tatsächlich wirksamer gegen SARS-CoV-2.
Der Prozess zur Entwicklung und zum Testen eines funktionalisierten Moleküls gegen COVID-19 hat viele potenzielle Anwendungen, die über die Eindämmung von COVID-19 hinausgehen. Das Team führt derzeit Studien durch, um mithilfe der gleichen Art von Forschung funktionalisierte Moleküle zu finden, die möglicherweise Hepatitis E, Dengue-Fieber und Chikungunya behandeln können, wobei es sich bei den beiden letztgenannten um durch Mücken übertragene Krankheiten handelt.
„Eine andere Richtung, in die wir gehen, besteht darin, dass wir auf Proteasen und Enzyme anderer Viren abzielen und versuchen, andere neue Moleküle zu entwickeln“, sagte Lowell.
Der Algorithmusprozess habe auch Potenzial für nichtbiologische Anwendungen, sagte Sankit. Der „Ansatz ist sehr vielseitig und wird zur Funktionalisierung und Gestaltung anderer Materialien wie metallorganische Gerüste (MOFs), Glykomaterialien, Polymere usw. angewendet“, heißt es in dem Papier.
Das zusammengestellte interdisziplinäre Team plant, seine Zusammenarbeit fortzusetzen.
„Keiner von uns könnte diese Arbeit ohne die anderen Leute in dieser Zusammenarbeit machen“, sagte Weger-Lucarelli.
„Dies ist ein großartiges Beispiel für die Synergie zwischen der rechnerischen Vorhersage, der chemischen Synthese und dem Testen von Viren“, sagte Brown, „und wie wir an der Virginia Tech das Zusammenspiel dieser drei Bereiche wirklich hervorheben und es auf die nächste Ebene heben.“ Entwickeln Sie starke kollaborative Teams.
Mehr Informationen:
Datengesteuertes computergestütztes Design und experimentelle Validierung von Arzneimitteln zur beschleunigten Eindämmung pandemieähnlicher Szenarien, Das Journal of Physical Chemistry Letters (2023).