Die Forschung zeigt neue Ansatzpunkte für die schnelle und zielgerichtete Entwicklung zukünftiger Medikamente auf

Viele wichtige Medikamente wie Antibiotika und Krebsmedikamente werden aus natürlichen Bakterienprodukten gewonnen. Die Enzymkomplexe, die diese Wirkstoffe produzieren, sind modular aufgebaut und daher ideale Werkzeuge für die synthetische Biologie. Durch die Erforschung der Proteinevolution hat ein Team um Helge Bode vom Max-Planck-Institut für terrestrische Mikrobiologie in Marburg neue „Fusionsstellen“ gefunden, die eine schnellere und gezieltere Arzneimittelentwicklung ermöglichen.

Das Papier des Teams ist veröffentlicht im Tagebuch Wissenschaft.

Die Industrie folgt häufig dem Fließbandprinzip: Komponenten werden systematisch zu komplexen Produkten zusammengefügt, wobei verschiedene Produktionslinien unterschiedliche Produkte hervorbringen. Der eigentliche Erfinder dieses Prinzips ist jedoch nicht der Mensch, sondern Bakterien. Nicht-ribosomale Peptidsynthetasen (NRPS) sind bakterielle Enzyme, die – ähnlich wie Produktionslinien – eine immense Vielfalt an Naturprodukten produzieren. Sie ermöglichen Bakterien das Überleben in den unterschiedlichsten natürlichen Lebensräumen. Der Mensch hat erheblich von diesen Enzymkomplexen profitiert, da sie der Ursprung vieler wichtiger Medikamente wie Antibiotika sind.

Eine Vielzahl an Enzymvarianten führt zu einer Vielfalt an Naturstoffen

Bodes Forschungsgruppe untersucht den Einsatz dieser Enzymsysteme zur gezielten Herstellung von Medikamenten im Labor. Die Forscher modifizieren Teile der Enzyme und damit die funktionellen Eigenschaften der gesamten Enzymkomplexe (NRPS Engineering), um Produkte mit neuen Eigenschaften herzustellen. Doch obwohl dieses Konzept schon seit mehreren Jahren verfolgt wird, hat es noch nicht wie erhofft funktioniert.

„Wir haben erkannt, dass es eine große Chance ist, sich die Natur als Vorbild zu nehmen. Wenn wir die natürlichen Prozesse verstehen, werden wir wissen, welche Bereiche des Enzyms am besten für die NRPS-Technik geeignet sind“, erklärt Forscher Kenan Bozhüyük.

Rekombination nach natürlichem Vorbild

Um herauszufinden, welche Untereinheiten des Enzyms besonders gut zusammenarbeiten, konzentrierte sich das Team auf die Frage: Welche Positionen nimmt die Evolution selbst ein, um die neuen „Fließbänder“ zur Herstellung der benötigten Wirkstoffe zu etablieren oder zu verändern? Gemeinsam mit der Gruppe von Georg Hochberg vom Max-Planck-Institut für terrestrische Mikrobiologie und Michael Groll von der Technischen Universität München suchte das Team nach „Hotspots“ der natürlichen Rekombination.

„Wir haben mehrere Zehntausend Enzyme bioinformatisch analysiert und die Analyse dann mit Laborexperimenten kombiniert, um die vorhergesagten Zielorte zu verifizieren“, erklären die Erstautoren Leonard Präve und Carsten Kegler.

Tatsächlich hat das Team einen neuen „Fusionspunkt“ für die gezielte Produktion funktioneller NRPS-Hybride gefunden. Es gelang ihnen sogar, NRPS-Sequenzen völlig unterschiedlicher Organismen wie Bakterien und Pilzen zu kombinieren.

Anschließend testeten die Forscher ihre neuen Erkenntnisse im medizinischen Kontext: Sie konstruierten ein neues, pharmakologisch wirksames Peptid. Die umfassende Studie zeigt das große Potenzial bakterieller Naturstoffe als Grundlage für neue Medikamente.

Ziel ist es, maßgeschneiderte Medikamente zu entwickeln

„Sowohl die Forschung in der synthetischen Biologie als auch in der evolutionären Biochemie hat in den letzten Jahren enorme Fortschritte gemacht“, sagte Bode, Direktor am Max-Planck-Institut in Marburg. „Der entscheidende Vorteil unseres Ansatzes besteht darin, dass wir evolutionäre Prozesse nutzen, die sich über Millionen von Jahren bewährt haben. Unsere evolutionär inspirierten Fusionsstandorte sind vielseitiger und haben höhere Erfolgsraten.“

Das Konzept des Teams kombiniert synthetische Biologie mit den Hochdurchsatzmethoden, die erforderlich sind, um biologisch aktive Verbindungen schneller und kostengünstiger zu entdecken. Auf diese Weise wollen die Forscher maßgeschneiderte biologische Arzneimittel mit verbesserten therapeutischen Eigenschaften entwickeln – was angesichts zunehmender Arzneimittelresistenzen und Arzneimittelunverträglichkeiten immer wichtiger wird.