Forscher untersuchen, wie krankheitsverursachende Pilze gegen Antimykotika resistent werden, um potenziell verheerende Folgen der wachsenden Resistenz schädlicher Mikroben gegen Medikamente zu verhindern.
„Antimikrobielle Medikamente sind für uns von grundlegender Bedeutung, um ein gesundes Leben zu führen“, sagt Daniel Charlebois, Assistenzprofessor am Institut für Physik, außerordentlicher Professor am Institut für Biowissenschaften und Mitautor einer kürzlich in veröffentlichten Studie Physikalische Biologie.
Wenn Mikroben, die den Körper einer Person infizieren, eine dauerhafte Resistenz gegen ein Medikament bilden, wird dieses Medikament unwirksam oder weniger effektiv bei der Bekämpfung der Infektion, auf die es abzielt.
Zellen entwickeln Resistenzen gegen antimikrobielle Medikamente auf zwei Arten, erklärt Charlebois: genetisch oder nicht-genetisch. Genetische Resistenz ist dauerhaft und wird an die Nachkommen weitergegeben. Erst in den letzten zehn Jahren haben Forscher begonnen, sich mit nicht-genetischer Resistenz zu befassen. Ein fehlendes Teil des Puzzles ist, was passiert, wenn Zellen zwischen diesen beiden resistenten Zuständen wechseln – und genau das hofft Charlebois mit seiner Arbeit zu beleuchten.
Das Verständnis des Übergangs zwischen den beiden Arten von Resistenzen ist wichtig, um Wege zu finden, um zu verhindern, dass Zellen mutieren und sich entwickeln, um eine genetische Resistenz zu entwickeln.
„Menschen sind Experten für die eine oder andere Form des Widerstands, und erst jetzt fangen wir an, uns mit diesem Zusammenspiel wirklich auseinanderzusetzen“, sagt Charlebois.
„Der Versuch zu verstehen, wie diese nicht-genetischen Mechanismen die Evolution beeinflussen, ist wirklich interessant für die Arzneimittelresistenz, die ein evolutionärer Prozess ist.“
Die Studie von Charlebois zeigte, dass es länger dauert, bis die Zellpopulation vollständig genetisch resistent wird, wenn sowohl genetisch als auch nicht genetisch resistente Zellen vorhanden sind, da die beiden Zelltypen um Ressourcen wie Nährstoffe und Platz konkurrieren.
„Es dauert länger, bis sich diese genetisch resistenten Mutanten ausbreiten und mehr als 95 % der Bevölkerung ausmachen“, sagt Charlebois.
Sobald eine Zelle mutiert, um genetisch resistent zu werden, bleibt es so. Eine nicht genetisch resistente Zelle kann jedoch zu einer „anfälligen Zelle“ werden, was bedeutet, dass sie in Gegenwart des Arzneimittels stirbt oder aufhört zu wachsen. Wenn der Widerstand entfernt ist, kann eine Infektion behandelt werden.
Um die verschiedenen Subpopulationen resistenter Zellen zu untersuchen, erstellten Charlebois und Physik-Masterstudent Joshua Guthrie ein Populationsmodell. „Wir betrachten die Populationsdynamik, während es vorher nur als eine Population betrachtet wurde [of resistant cells]“, erklärt Charlebois.
Guthrie entwickelte Code und führte die Simulationsarbeit durch, um den Prozess zu rationalisieren und die Anzahl der Experimente einzugrenzen, die im Labor durchgeführt werden müssten. Der Modellierungsteil der Forschung lieferte Schlüsselinformationen, beispielsweise wann die erste Mutation in einer Zelle auftritt.
„Das könnte Aufschluss darüber geben, wann Sie Medikamente während der Behandlung hinzufügen oder ändern sollten“, sagt Charlebois.
Mehr Wissen über das Zusammenspiel zwischen den verschiedenen Resistenzmechanismen könnte Ärzten wichtige Informationen darüber geben, welche Art von Medikamenten verabreicht werden sollte und welcher Behandlungsplan am effektivsten wäre.
Beispielsweise kann der Wechsel von Medikamenten zur Ausnutzung von Kompromissen in anfälligen, nicht genetisch resistenten und resistenten Subpopulationen während der Behandlung dazu beitragen, die genetisch resistente Subpopulation länger in Schach zu halten. Dies könnte Behandlungsoptionen wie sequentielle oder Kombinationstherapien informieren, sagt Charlebois.
„Sie haben es mit einer Population interagierender Einheiten zu tun, mit verschiedenen Arten potenzieller Arzneimittelresistenzen“, sagt Charlebois. „Über Wege nachzudenken, wie man das ausnutzen kann, wird normalerweise nicht in Betracht gezogen, wenn man Behandlungen entwickelt.“
Mehr Informationen:
Joshua D. Guthrie et al., Nicht-genetische Resistenz erleichtert das Überleben und behindert gleichzeitig die Entwicklung von Arzneimittelresistenz aufgrund intraspezifischer Konkurrenz, Physikalische Biologie (2022). DOI: 10.1088/1478-3975/ac8c17