Die Forschung könnte die Fließbandsynthese von weit verbreiteten aminhaltigen Arzneimitteln ermöglichen

Ein Forschungsteam der Universität von Illinois in Urbana-Champaign hat einen Weg entdeckt, eine spezielle Klasse von Molekülen herzustellen, die die Tür für neue Medikamente zur Behandlung von derzeit nicht behandelbaren Krankheiten öffnen könnte.

Öffnen Sie die Hausapotheke und Sie werden wahrscheinlich organische Derivate von Ammoniak finden, die Amine genannt werden. Sie sind heute eine der am weitesten verbreiteten Strukturen in Arzneimitteln. Mehr als 40 Prozent der Medikamente und Medikamentenkandidaten enthalten Amine, und 60 Prozent dieser Amine sind tertiär, so benannt nach den drei Kohlenstoffen, die an einen Stickstoff gebunden sind.

Tertiäre Amine sind in einigen der wirksamsten Humanarzneimittel enthalten, darunter Antibiotika, Brustkrebs- und Leukämie-Medikamente, Opioid-Schmerzmittel, Antihistaminika, Blutverdünner, HIV-Behandlungen, Antimigräne-Medikamente und mehr. Sie erhöhen die Löslichkeit eines Medikaments und können seine wichtigsten biologischen Funktionen auslösen.

Trotz der heutigen Verbreitung dieser speziellen Klasse von Molekülen in Arzneimitteln bleibt wahrscheinlich ein Großteil des funktionellen Potenzials von tertiären Aminen ungenutzt.

Das liegt daran, dass der traditionelle Prozess ihrer Herstellung spezifische, kontrollierte Bedingungen erfordert, die die Entdeckung neuer tertiärer Amine von Natur aus einschränken, die möglicherweise eine breite Palette von derzeit nicht behandelbaren Krankheiten behandeln könnten.

Jetzt hat ein Forscherteam aus Illinois unter der Leitung der Lycan-Professorin für Chemie M. Christina White und der Doktoranden Siraj Ali, Brenna Budaitis und Devon Fontaine eine neue chemische Reaktion entdeckt, eine Kohlenstoff-Wasserstoff-Aminierungs-Kreuzkupplungsreaktion, die eine schnellere, einfachere Methode zur Herstellung tertiärer Amine ohne die inhärenten Einschränkungen klassischer Methoden. Die Forscher glauben, dass dies auch genutzt werden könnte, um neue Reaktionen mit Stickstoff zu entdecken.

Diese neue Reaktion im Werkzeugkasten des Chemikers verwandelt den traditionellen Aufbauprozess von tertiären Aminen – mit seinen klassischen chemischen Reaktionen, die hochspezialisierte Bedingungen erfordern, die für jedes Molekül spezifisch sind – in ein Verfahren, das unter allgemeinen Bedingungen durchgeführt werden kann, die offen für Luft und Feuchtigkeit sind, mit dem Potenzial für Automatisierung.

Wie die Forscher in ihrem kürzlich veröffentlichten Artikel in beschreiben Wissenschaftverwendet dieses neue Verfahren einen von ihrer Gruppe entdeckten Metallkatalysator (Ma-WhiteSOX/Palladium) und zwei Bausteine ​​– reichlich vorhandene Kohlenwasserstoffe (Olefine mit benachbarten CH-Bindungen) und sekundäre Amine – um eine Vielzahl von tertiären Aminen zu erzeugen.

Dies hat laut White das Potenzial für Chemiker, viele verschiedene sekundäre Amine zu nehmen und sie an viele verschiedene Olefine zu koppeln, die man entweder kaufen oder leicht herstellen kann.

„Und das sind stabile Ausgangsmaterialien. Sie könnten sie in einzelnen Behältern haben, sie mischen und anpassen und mit unserem Katalysator viele verschiedene Kombinationen von tertiären Aminen herstellen“, sagte White. „Die Flexibilität dieser Reaktion erleichtert den Entdeckungsprozess für tertiäre Amin-Medikamente.“

Der Unterschied zwischen klassischen Reaktionen und dieser neuen Reaktion zur Herstellung von tertiären Aminen ist wie der Unterschied zwischen der Auswahl eines Spezialsandwiches aus einer Speisekarte und der Herstellung eines eigenen Sandwiches aus einer Vielzahl von Zutaten – Sie haben viel mehr Flexibilität in Bezug auf die Auswahl.

Dieses hochflexible System zur Herstellung von tertiären Aminen ist auch sehr praktisch.

„Sie könnten es im Prinzip auf Ihrem Herd betreiben“, erklärt White. „Sie müssen nicht mit vielen Vorsichtsmaßnahmen damit umgehen, Sie können es offen an der Luft betreiben und Sie müssen kein Wasser ausschließen. Sie brauchen nur Ihre Ausgangsmaterialien, den Palladium/SOX-Katalysator und ein wenig Wärme. Es sollte genau so funktionieren, wie wir es im Labor tun.“

White erklärte, dass ein Pharmaunternehmen, wenn es tertiäre Amine herstellen möchte, oft spezielle Verfahren anwenden muss, aber diese Reaktion ermöglicht es Ihnen, zwei einfache, oft kommerzielle Ausgangsmaterialien zu nehmen und sie mit demselben Verfahren zusammenzusetzen.

„Weil die Bedingungen so einfach sind und für so viele verschiedene Amine und Olefine funktionieren, gibt es ein großes Potenzial, diese Reaktion für die Automatisierung zu übernehmen“, sagte White.

Die größte Herausforderung, die das Team bei dieser Entdeckung bewältigte, war die Lösung eines seit langem bestehenden Problems in der CH-Funktionalisierungschemie: das Ersetzen eines Wasserstoffatoms am Kohlenstoffgerüst eines Moleküls durch ein basisches, sekundäres Amin, um direkt tertiäre Amine herzustellen.

Metallkatalysatoren interagieren lieber mit basischen Aminen als mit den CH-Bindungen im Olefin. Das Team stellte die Hypothese auf, dass Aminsalze (Amin-BF3-Salze, die einfach zu verwenden und zu lagern sind) diese Wechselwirkung mit dem Katalysator verhindern können.

Wie ein Damm, der den Wasserfluss moduliert, reguliert der Palladium/SOX-Katalysator des Teams die langsame Freisetzung von Aminen aus den Salzen und vermittelt die Kopplung des sekundären Amins und des Kohlenwasserstoffs, um das tertiäre Aminprodukt zu bilden.

Um die Kraft dieser neuen chemischen Reaktion zu demonstrieren, stellten die Forscher in ihrer Studie 81 tertiäre Amine her, die ein breites Spektrum komplexer, medizinisch relevanter sekundärer Amine mit vielen komplexen Olefinen mit reaktiver Funktionalität koppelten. Dies schließt Funktionalität ein, die mit sekundären Aminen in den traditionellen Herstellungsverfahren für tertiäre Amine reaktiv ist.

Das Forschungsteam demonstrierte weiter das Potenzial zur Entdeckung neuer Medikamente und wendete diese neue Reaktion auch auf die effiziente Synthese von 12 bestehenden Arzneimittelverbindungen an, darunter Abilify, ein Antipsychotikum, Naftin, ein Antimykotikum, sowie 11 komplexe Arzneimittelderivate , einschließlich der Antidepressiva Paxil und Prozac und des Blutverdünners Plavix.

Zusätzlich dazu, dass diese Reaktion in der pharmazeutischen Industrie als Plattform zur Beschleunigung der Entdeckung neuer tertiärer Amin-Medikamente verwendet wird, glauben die Forscher auch, dass ihre katalysatorgesteuerte Strategie der langsamen Freisetzung von anderen Forschern genutzt werden könnte, um viele zusätzliche neue Reaktionen zu entdecken Stickstoff.