Die Kristallstruktur einer humanen endogenen reversen Transkriptase hat Ähnlichkeiten mit der HIV-reversen Transkriptase, einem bekannten Wirkstoffziel, das helfen wird, Medikamente zur Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten zu entwickeln, so eine Studie, die von einem Rutgers-Forscher mitverfasst wurde.
Die Studie, veröffentlicht im Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) beschreibt die allererste hochauflösende dreidimensionale Struktur einer endogenen reversen Transkriptase – speziell der humanen endogenen Retrovirus-K (HERV-K) reverse Transkriptase (RT). Frühere Forschungen haben ergeben, dass ein erheblicher Teil des menschlichen Genoms aus sich wiederholenden Elementen besteht, die Relikte früherer Virusinfektionen sind, die mit einer Reihe schwerer Krankheiten, einschließlich Krebs, in Verbindung gebracht werden.
Laut der Studie bietet die Struktur therapeutische Möglichkeiten für RT-Inhibitoren – antiretrovirale Medikamente zur Behandlung von HIV-Infektionen oder AIDS sowie Hepatitis B – bei Krebs, Autoimmun- und neurodegenerativen Erkrankungen.
„Diese Studie markiert einen bedeutenden Fortschritt in unserem Verständnis von endogenen Retroviren und wie sie gezielt zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden könnten“, sagte Eddy Arnold, Mitglied der Fakultät am Rutgers Center for Advanced Biotechnology and Medicine (CABM) und Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von Biotechnologieunternehmen ROME Therapeutics.
„Die Charakterisierung der Struktur von HIV RT war ein entscheidender Wendepunkt bei der Entwicklung neuartiger Medikamente zur Bekämpfung dieses tödlichen Virus“, sagte Arnold, ein Distinguished Professor und Board of Governors-Professor für Chemie und chemische Biologie an der Rutgers. „In ähnlicher Weise könnten tiefere Einblicke in die menschliche endogene RT den Weg zu einer neuen Klasse von Therapien für Krebs und andere schwere Krankheiten ebnen.“
Repetitive Elemente im Genom wie HERV-K werden bei Krebs häufig überexprimiert und rufen biologische virale Mimikry-Reaktionen hervor, die die Mikroumgebung des Tumors verändern können, so die bisherige Forschung.
Die Studie wurde von Forschern von ROME Therapeutics mitverfasst, einem Biotechnologieunternehmen, das darauf abzielt, neuartige Therapien für Krebs und Autoimmunerkrankungen zu entwickeln, indem es das Dunkle Genom erforscht – riesige Abschnitte von unbekanntem genetischem Material, die mehr als 60 Prozent des menschlichen Genoms ausmachen – für Medikamentenentwicklung.
„In dieser Veröffentlichung beschreiben wir zum ersten Mal die Kristallstruktur einer endogenen reversen Transkriptase, die als HERV-K RT bekannt ist, und zeigen, dass sie bemerkenswerte Ähnlichkeiten mit der HIV-reversen Transkriptase aufweist, einem bekannten, handhabbaren Arzneimittelziel“, sagte er Dennis Zaller, wissenschaftlicher Leiter von ROME. „Diese Errungenschaft ist ein Meilenstein im Bereich Dark Genome und wirft ein Licht auf Möglichkeiten für ein strukturbasiertes Arzneimitteldesign auf der Grundlage etablierter antiviraler Ziele, die in unserem menschlichen Genom vorhanden sind. Diese Arbeit ist das Ergebnis einer großartigen Zusammenarbeit zwischen dem außergewöhnlichen Team für Strukturbiologie von ROME und weltweit führenden Kristallographen.“
Eric T. Baldwin et al., Struktur und Biochemie der humanen endogenen Retrovirus-K (HERV-K) Reverse Transkriptase (RT) zeigen bemerkenswerte Ähnlichkeiten mit HIV-1 RT und Möglichkeiten für eine HERV-K-spezifische Hemmung, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2200260119