Die Forschung deckt spezifische Proteininteraktionen auf, die für den Abbau und die Entfernung beschädigter Mitochondrien durch Zellen erforderlich sind

Autophagie ist ein Prozess, den Zellen als Recyclingsystem nutzen, um Organellen und andere zytosolische Komponenten zu transportieren und abzubauen, die von einer Membran namens Autophagosom umhüllt werden. Wenn dabei beschädigte Mitochondrien entfernt werden, spricht man von Mitophagie.

In einem aktuellen Artikel veröffentlicht In Das EMBO-Journalklärte ein Team unter der Leitung von Forschern der Tokyo Medical and Dental University (TMDU) die molekularen Details auf, wie ein Enzym namens Tank-binding Kinase 1 (TBK1) an einem krankheitsrelevanten Mitophagiemechanismus beteiligt ist.

Obwohl Autophagie als ein allgemeinerer Prozess charakterisiert wurde, der darauf abzielt, verschiedene Zellbestandteile abzubauen und zu reinigen, deuten neuere Daten darauf hin, dass bestimmte Wege speziell an der Autophagie bestimmter Organellentypen beteiligt sind, die beschädigt sind oder nicht mehr benötigt werden. Die Forscher interessierten sich für Mitophagie, die durch Moleküle namens PINK1 und Parkin vermittelt wird, da es sich um Proteine ​​handelt, die pathologisch mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht werden.

„Mitophagiebedingte Defekte stehen in direktem Zusammenhang mit der bei Parkinson-Patienten beobachteten Neurodegeneration“, sagt Koji Yamano, Hauptautor der Studie. „Normalerweise arbeiten PINK1 und Parkin zusammen, um beschädigte Mitochondrien zur Entfernung zu markieren, indem sie eine Kette von Molekülen namens Ubiquitin hinzufügen. Diese Markierung ermöglicht es Proteinen, die als Autophagie-Adapter bezeichnet werden, sich mit den Mitochondrien zu verbinden und die Autophagie-Maschinerie für die Entwicklung von Autophagosomen zu aktivieren.“

Obwohl bekannt ist, dass TBK1 an der PINK1/Parkin-vermittelten Mitophagie beteiligt ist, blieb ein detaillierter Mechanismus seiner Aktivierung unklar. Mithilfe verschiedener molekularbiologischer Techniken stellte das Team fest, dass die Löschung des für TBK1 kodierenden Gens die Assoziation eines Autophagie-Adapters namens Optineurin (OPTN) während der Parkin-vermittelten Mitophagie verhinderte. Darüber hinaus verhinderte die Löschung des OPTN-Gens die für seine Funktion notwendige Autophosphorylierung von TBK1.

Weitere Arbeiten deuteten darauf hin, dass die Wechselwirkungen zwischen OPTN und Ubiquitin sowie zwischen OPTN und dem sich entwickelnden Autophagosom alle erforderlich waren, damit OPTN und TBK1 an der Kontaktstelle zwischen beschädigten Mitochondrien und der Prä-Autophagosom-Membran zusammenkommen. Ohne diese Kontaktstelle könnte die TBK1-Autophosphorylierung nicht stattfinden.

Die Forscher erzeugten in ihrem Labor auch Moleküle, sogenannte Monobodies, die OPTN spezifisch binden und dessen physikalische Wechselwirkungen hemmen konnten. Die Monokörper verhinderten die Ansammlung von OPTN an den Mitophagie-Kontaktstellen. Dies blockierte anschließend die TBK1-Aktivierung und damit den mitochondrialen Abbau. Diese Experimente unterstrichen weiter die Bedeutung der OPTN-TBK1-Beziehung für die Unterstützung einer ordnungsgemäßen Mitophagie.

„Da PINK1 und Parkin entscheidend zur molekularen Basis der Parkinson-Krankheit beitragen, ist das Verständnis der mechanistischen Details im Zusammenhang mit dem durch diese Moleküle vermittelten Mitophagieprozess sehr wichtig“, erklärt Yamano.

Diese Studie zeigt eine positive und reziproke Beziehung zwischen OPTN und TBK1, die für die Bildung von Autophagosomen auf beschädigten Mitochondrien erforderlich ist. Die wirkungsvolle Erkenntnis könnte zur Entwicklung neuartiger Medikamente zur Behandlung der Parkinson-Krankheit führen.