Die Erschließung von Wegen zum Abbau problematischer Proteine ​​bietet neue Behandlungsmöglichkeiten

Wenn ein Medikament auf problematische Proteine ​​abzielt, die an der Entstehung oder Verbreitung von Krankheiten beteiligt sind, verstopft es oft das aktive Zentrum eines Proteins, sodass es nicht mehr funktionieren kann und verheerende Schäden anrichtet. Neue Strategien für den Umgang mit diesen Proteinen können diese Proteine ​​an verschiedene Arten zellulärer Proteinabbaumaschinen weiterleiten, beispielsweise an die Lysosomen einer Zelle, die wie ein Protein-Holzhacker wirken.

In einer neuen Studie veröffentlicht In Wissenschaft Am 20. Oktober haben Stanford-Chemiker herausgefunden, wie einer der Wege, die zu diesem Protein-„Holzhacker“ führen, funktioniert. Damit haben sie die Tür zu neuen Therapeutika für altersbedingte Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und behandlungsresistente Krebsarten geöffnet. Diese Erkenntnisse könnten auch die Therapie von lysosomalen Speicherstörungen verbessern, bei denen es sich um seltene, aber oft schwerwiegende Erkrankungen handelt, von denen vor allem Babys und Kinder betroffen sind.

„Wenn wir genau verstehen, wie Proteine ​​zum Abbau zu Lysosomen transportiert werden, können wir die angeborene Kraft einer Zelle nutzen, um Proteine ​​loszuwerden, die dem menschlichen Körper so großen Schaden zufügen“, sagte Carolyn Bertozzi, Forscherin von Anne T. und Robert M. Bass-Professor an der School of Humanities and Sciences und Baker Family Direktor von Sarafan ChEM-H. „Die hier geleistete Arbeit ist ein klarer Einblick in einen normalerweise undurchsichtigen intrazellulären Prozess und wirft ein Licht auf eine neue Welt möglicher Arzneimittelentwicklung.“

„Die Fähigkeit, die Biologie dieses Prozesses zu verstehen, bedeutet, dass wir die bereits vorhandene inhärente Biologie nutzen und zur Behandlung von Krankheiten nutzen können“, sagte Steven Banik, Assistenzprofessor für Chemie an der Fakultät für Geistes- und Naturwissenschaften. „Diese Erkenntnisse bieten einen einzigartigen Einblick in eine neue Art von Biologie, die wir bisher nicht wirklich verstanden haben.“

Verhindern, dass Proteine ​​unbrauchbar werden

Während Proteine ​​dem Körper oft gut tun, indem sie uns beispielsweise bei der Verdauung unserer Nahrung helfen oder gerissene Muskeln reparieren, können sie auch zerstörerisch sein. Bei Krebs beispielsweise können Proteine ​​entweder Teil des Tumors werden und/oder sein unkontrolliertes Wachstum ermöglichen, verheerende Krankheiten wie Alzheimer verursachen und sich im Herzen ansammeln, um die Art und Weise zu beeinflussen, wie das Blut in den Rest des Körpers pumpt.

Um schädliche Proteine ​​zu stoppen, können Medikamente eingesetzt werden, die das aktive Zentrum eines Proteins blockieren und es so daran hindern, mit einer Zelle zu interagieren, was jahrzehntelang der Standard der therapeutischen Forschung war. Dann, vor 20 Jahren, tauchten PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras) auf, die schädliche Proteine, die sich bereits in einer Zelle befinden, angreifen und zum Abbau in das Lysosom schicken können.

PROTACs befinden sich derzeit in klinischen Studien und haben ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Krebs gezeigt. Sie können jedoch nur dann auf ein Protein abzielen, wenn es sich innerhalb der Zelle befindet, was nur in 60 % der Fälle der Fall ist. Im Jahr 2020 entwickelten Stanford ChEM-H-Forscher einen Weg, um die anderen 40 % dieser Proteine ​​mithilfe von Lysosomen-Targeting-Chimären (LYTACs) zu erreichen, die Proteine ​​identifizieren und markieren können, die sich um die Zelle oder auf der Zellmembran herum aufhalten, um sie zu zerstören .

Diese Erkenntnisse leiteten eine neue Art von Forschung und Therapie ein, aber wie der Prozess genau funktionierte, war nicht klar. Die Forscher stellten außerdem fest, dass es schwierig war vorherzusagen, wann LYTACs sehr erfolgreich sein würden oder nicht die erwartete Leistung erbringen würden.

Neue therapeutische Ziele

In dieser Arbeit verwendete Green Ahn, Ph.D., damals ein Stanford-Doktorand und jetzt Postdoktorand am Institute for Protein Design der University of Washington und Hauptautor der Studie, ein genetisches CRISPR-Screening, um die Zelle zu identifizieren und zu charakterisieren Komponenten, die modulieren, wie LYTACs Proteine ​​abbauen.

Durch dieses Screening identifizierte das Team einen Zusammenhang zwischen dem Gehalt an neddyliertem Cullin 3 (CUL3) – einem Protein, das beim Abbau zellulärer Proteine ​​eine wichtige Rolle spielt – und der Wirksamkeit von LYTAC. Der genaue Zusammenhang ist noch nicht klar, aber je mehr neddyliertes CUL3 vorhanden war, desto wirksamer waren LYTACs.

Die Messung des neddylierten CUL3-Spiegels könnte ein Test sein, mit dem ermittelt werden soll, welche Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit auf die LYTAC-Therapie ansprechen. Dies sei ein überraschendes Ergebnis, sagte Bertozzi, da keine frühere Forschung zuvor auf diesen Zusammenhang hingewiesen habe.

Sie identifizierten auch Proteine, die LYTACs daran hindern, ihre Aufgabe zu erfüllen. LYTACs wirken, indem sie an bestimmte Rezeptoren an der Außenseite der Zelle binden, die sie nutzen, um schlechte Proteine ​​zum Abbau in Lysosomen zu transportieren. Die Forscher stellten jedoch fest, dass Proteine, die Mannose-6-Phosphate (M6Ps) tragen, Zucker, die Proteine ​​schmücken, die für Lysosomen bestimmt sind, auf diesen Rezeptoren Platz nehmen, was bedeutet, dass LYTACs nirgendwo binden können. Durch einen Eingriff in die M6P-Biosynthese entstand ein erhöhter Anteil unbesetzter Rezeptoren auf der Zelloberfläche, die von LYTACs gekapert werden konnten.

Neue Biologie, neue Wege zur Behandlung von Krankheiten

Diese Entdeckungen tragen nicht nur dazu bei, LYTACs zu wirksameren Therapeutika zu entwickeln, sondern könnten auch zu neuen und wirksameren Behandlungen für Lysosomenmangel-Erkrankungen führen – genetisch bedingte Erkrankungen, bei denen der Körper nicht genügend oder nicht die richtigen Enzyme in den Lysosomen hat, damit diese richtig funktionieren. Dies kann zu giftigen Ansammlungen von Fett, Zucker und anderen schädlichen Substanzen führen, die zu Herz-, Gehirn-, Haut- und Skelettschäden führen können. Eine gängige Behandlung ist die Enzymersatztherapie, die ähnliche Wege wie LYTACs nutzt, um zu Lysosomen zu gelangen, wo sie wirken können. Das Verständnis, wie und warum LYTACs wirken, bedeutet, dass diese Enzyme effektiver abgegeben werden könnten.

Die Forscher verglichen diese Arbeit mit einer wichtigen Entdeckung, wie das Medikament Thalidomid genau wirkt. Es wurde ursprünglich in den 1950er Jahren vor allem im Vereinigten Königreich gegen morgendliche Übelkeit schwangeren Frauen verschrieben, wurde jedoch 1961 vom Markt genommen, als es mit schweren Geburtsfehlern in Verbindung gebracht wurde. In den 1990er Jahren wurde jedoch festgestellt, dass es sich um eine wirksame Behandlung des multiplen Myeloms handelt. Im Jahr 2010 verstanden Forscher, wie das geht: durch den Abbau von Proteinen, eine Beobachtung, die wesentlich zum wachsenden Bereich der PROTAC-Forschung beitrug.

„Die Evolution von LYTAC ist der Ort, an dem sich die Geschichte von Thalidomid und PROTACs vor 15 Jahren abspielte“, sagte Bertozzi. „Wir lernen menschliche Biologie kennen, die vorher nicht bekannt war.“