Der Mechanismus, durch den fettverwandte Moleküle, sogenannte Lipide, Schrittmacher-Ionenkanalproteine regulieren, die zur Steuerung des Herzrhythmus beitragen, wurde in einer Studie von Forschern von Weill Cornell Medicine aufgedeckt.
In der Studie, veröffentlicht am 9. November in Natur Struktur- und Molekularbiologienutzten die Forscher fortschrittliche Methoden, darunter Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM), um in hochauflösenden Details zu zeigen, wie bestimmte Lipide mit Schrittmacher-Ionenkanälen interagieren, um deren Aktivität zu verstärken. Grundsätzlich könnte die Modulation dieser Lipidwechselwirkung mit einem Medikament eine gute Strategie zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen und anderen Erkrankungen sein.
„Ionenkanäle sind notorisch schwer mit Medikamenten anzuvisieren, da es schwierig ist, Bindungsstellen für bestimmte Kanäle zu identifizieren, aber diese Arbeit zeigt Stellen auf, die hochspezifisch und damit brauchbar für Medikamente sein könnten“, sagte Seniorautor Dr. Crina Nimigean, Professorin für Physiologie und Biophysik in Anästhesiologie bei Weill Cornell Medicine.
Erstautor der Studie ist Dr. Philipp Schmidpeter, wissenschaftlicher Mitarbeiter im Nimigean Lab Laboratory in der Abteilung für Anästhesiologie bei Weill Cornell Medicine.
Ionenkanäle sind röhrenförmige Proteinstrukturen, die sich in den Membranen von Zellen befinden und den Fluss geladener Moleküle von Kalium, Natrium und anderen Elektrolyten in und aus der Zelle ermöglichen und regulieren. Diese Ströme geladener Moleküle oder Ionen sind Schlüsselfaktoren für das Zellverhalten. Spezialisierte Ionenkanäle, sogenannte Schrittmacherkanäle, sind besonders wichtig für die rhythmischen Aktivitäten von Herzzellen und Neuronen. Das genaue Verständnis der Funktionsweise dieser Schrittmacherkanäle könnte somit zu besseren Behandlungen von Herzrhythmusstörungen, chronischen Schmerzen, Epilepsie und anderen Erkrankungen führen. Es wird geschätzt, dass allein Arrhythmien Millionen von Menschen in den Vereinigten Staaten betreffen.
Wissenschaftler wissen, dass Lipide, die Hauptbestandteile von Zellmembranen, an der Modulation der Aktivitäten von Schrittmacherkanälen beteiligt sind. Aber sie haben nicht viel darüber gewusst, wie diese Interaktionen funktionieren. Im Allgemeinen sind Methoden zur Untersuchung von Lipiden weniger gut entwickelt als Methoden zur Untersuchung von Proteinen und anderen biologischen Molekülen. Darüber hinaus funktionieren Ionenkanäle, während sie in die Zellmembran eingebettet sind, die aus zwei dünnen Lipidschichten besteht – und diese Membran und ihre Lipidkomponenten waren schwer auf eine Weise zu replizieren, die eine detaillierte experimentelle Manipulation ermöglicht.
Dr. Schmidpeter und Nimigean konnten dennoch wichtige Hinweise auf Lipid-Schrittmacherkanal-Wechselwirkungen gewinnen, indem sie zunächst einen bakteriellen Schrittmacherkanal, SthK, untersuchten. In früheren Studien hatten sie eine experimentelle Plattform zum Studium von SthK entwickelt, einschließlich einer membranartigen Umgebung, die sie experimentell verändern konnten. SthK ist ein nützliches Modell für beim Menschen vorkommende Schrittmacherkanäle – bekannt als HCN-Kanäle – da die beiden Kanäle trotz der evolutionären Kluft zwischen ihnen viele wichtige Ähnlichkeiten aufweisen, sagten sie.
Die SthK-Studien zeigten, dass zwei Lipide, Phosphatidyl-Glycerin und Cardiolipin, auf eine Weise an den Kanal binden können, die eine spezifische molekulare Verbindung, bekannt als Salzbrücke, stört, die normalerweise dazu neigt, den Kanal zu schließen. Wenn die Salzbrücke durch die Lipide unterbrochen wurde, wurde der Kanal offener und aktiver. In ähnlicher Weise erhöhte das Entfernen der Salzbrücke auf andere Weise die Kanalaktivität dramatisch und beseitigte die Fähigkeit dieser Lipide, diese Aktivität zu beeinflussen.
Die gleiche Salzbrücke findet sich in HCN-Kanälen, und Experimente legten nahe, dass in letzteren der gleiche Lipidmodulationsmechanismus am Werk ist: Das Entfernen der Salzbrücke hatte die gleiche Wirkung auf die Kanalaktivität wie in den SthK-Experimenten, obwohl für HCN-Kanäle der Schlüssel Lipidbindungspartner war ein anderes Lipid, Phosphatidsäure.
Die Experimente umfassten Kryo-EM-Bildgebung von Lipiden, die an SthK binden – Bildgebung, die Hinweise darauf gibt, wie ein zukünftiges Medikament diese Lipidinteraktion stören oder verstärken könnte, um die Schrittmacherkanalfunktion zu modulieren.
Die Forscher hoffen, dass sie in Folgearbeiten die Rolle dieser Lipid-Schrittmacher-Wechselwirkung bei abnormalen Zuständen wie Herzrhythmusstörungen oder Krebs beleuchten können.
„Verschiedene Zustände können die Lipidzusammensetzung des Herzens und anderer Gewebe beeinflussen, daher wäre es nicht überraschend, wenn dieser Schrittmachermechanismus bei Krankheiten verändert wäre“, sagte Dr. Schmidpeter.