Die Entdeckung redundanter Proteinfunktionen wirft Fragen zur Evolution des Nervensystems auf

Fünf Proteine ​​spielen eine wichtige Rolle bei der Bildung und Funktion von Synapsen und können sich gegenseitig ersetzen. Diese Entdeckung machte ein Team der Karl Landsteiner Privatuniversität für Gesundheitswissenschaften Krems (KL Krems) und des CavX Ph.D. Programm der Medizinischen Universität Innsbruck, deren Arbeit nun im veröffentlicht ist Internationale Zeitschrift für Molekularwissenschaften.

Die meisten dieser Proteine ​​sind Bestandteile sogenannter Kalziumkanäle, und erst kürzlich entdeckte das Team redundante Funktionen für drei der Proteine ​​bei der Synapsenbildung und der neuronalen Signalübertragung. Die jüngste Entdeckung, dass zwei weitere Proteine ​​(α2δ-4 und Cachd1) dieselben Funktionen erfüllen können, ist überraschend und wirft Fragen zur Evolution des Nervensystems auf.

Ionenkanäle dienen der Signalweiterleitung im Nervensystem, daher ist es wichtig, dass ihre Funktion streng reguliert wird. Proteine ​​der α2δ-Familie spielen dabei eine wichtige Rolle. Sie dienen als regulatorische Untereinheiten von Calciumkanälen und sind daher seit langem dafür bekannt, Calciumströme zu regulieren.

Kürzlich hat jedoch Univ. Prof. Dr. Gerald Obermair, Leiter der Abteilung für Physiologie an der KL Krems, und sein Team konnten zeigen, dass drei der vier α2δ-Proteine ​​auch maßgeblich an der Bildung von Synapsen beteiligt sind und sich gegenseitig ersetzen können in dieser grundlegenden Funktion.

Dies sorgte für großes Aufsehen, da α2δ-Proteine ​​mit Krankheiten wie Epilepsie, Autismus, Schizophrenie und Angstzuständen in Verbindung gebracht werden. Nun ist es Prof. Obermair und seiner Forschungsgruppe gelungen zu zeigen, dass das letzte der vier Proteine ​​dieser Familie und noch ein weiteres Protein nicht nur die Synapsenbildung, sondern auch die Signalübertragung beeinflussen.

Zwei sind besser, viele sind am besten

Im Gegensatz zu den bisher untersuchten α2δ-Proteinen (Isoformen -1, -2, -3) kommt das jetzt untersuchte α2δ-4 überwiegend in der Netzhaut des Auges vor, wird aber kaum im Gehirn gefunden. Umso überraschender sind die aktuellen Ergebnisse, wie Prof. Obermair erklärt: „Wir konnten in Zellkulturen zeigen, dass α2δ-4 ganz ähnliche Funktionen im Gehirn ausüben kann wie die zuvor untersuchten Proteine ​​α2δ-1 bis -3. all diese Proteine ​​können sich sogar in ihrer kritischsten Funktion gegenseitig ersetzen. Das erscheint verschwenderisch und ist aus evolutionärer Sicht bemerkenswert.“

Darüber hinaus untersuchte das Team auch ein Protein namens Cachd1. Obwohl dieses Protein den α2δ-Proteinen strukturell ähnlich ist, ist noch unklar, ob es auch als Untereinheit von Ionenkanälen dient. Im Gegensatz zu α2δ-4 kommt es jedoch reichlich im Gehirn vor und wurde mit Gehirnfunktionen in Verbindung gebracht. Dies und die Ähnlichkeit zu α2δ-Proteinen waren Grund genug, sich die Funktionen von Cachd1 genauer anzusehen.

„Und tatsächlich“, erläutert Cornelia Ablinger, Erstautorin der Studie und Studentin im CavX Ph.D. „Es stellte sich heraus, dass Cachd1 auch die Funktionen von α2δ-Proteinen übernehmen kann. Damit kann es die Synapsenbildung modulieren und auch die Kanalfunktion beeinflussen.“

Weitere Experimente mit allen α2δ-Isoformen und Cachd1 zeigten, dass die Substitutionsfähigkeit nicht ohne subtile Unterschiede auskommt. Analysen von synaptischen Kalziumsignalen identifizierten beispielsweise winzige Unterschiede, die auf spezifische modulatorische Rollen jedes Proteins hindeuten. Ein Befund, der Prof. Obermair auf die scheinbare Redundanz der Proteine ​​spekulieren lässt: „Es kann gut sein, dass sie sich im Laufe der Evolution nach und nach diversifiziert haben, um die kritische Steuerung der Nervensignalübertragung an die Anforderungen immer komplexerer Organismen anzupassen .“

Experimentelle Herausforderung

Die überraschenden Ergebnisse wurden nur durch zehn Jahre Vorarbeit des Teams von Prof. Obermair ermöglicht. Tatsächlich war es die Fähigkeit von α2δ-Proteinen, sich gegenseitig zu ersetzen, die eine experimentelle Herausforderung darstellte. Vor allem, weil zunächst ein zelluläres Nervenzellmodell entwickelt werden musste, bei dem alle drei Gene für α2δ-1 bis -3 ausgeschaltet waren. Dieses Unterfangen stellte sich als große Herausforderung heraus, mit einer Erfolgsquote von weniger als 5 %.

Hatte das international viel beachtete Team diese Hürde aber genommen, konnten die Fragen experimentell angegangen werden. Die Entdeckung, dass α2δ-4 und Cachd1 auch die Synapsenbildung und -differenzierung modulieren können, wurde durch die Vorarbeiten ermöglicht. Präzise Messungen von Kalziumsignalen einzelner Synapsen lieferten Hinweise darauf, dass auch α2δ-4 und Cachd1 die Kanalfunktion modulieren können.

Bereitgestellt von der Karl Landsteiner Privatuniversität für Gesundheitswissenschaften