Malaria tötet jedes Jahr über 600.000 Menschen, und mit der Erwärmung des Klimas nimmt das potenzielle Verbreitungsgebiet der Krankheit zu. Während einige Medikamente Malaria wirksam verhindern und behandeln können, nehmen auch Resistenzen gegen diese Medikamente zu.
Neue Forschungen der University of Utah Health haben ein vielversprechendes Ziel für neue Malariamedikamente identifiziert: ein Protein namens DMT1, das es einzelligen Malariaparasiten ermöglicht, Eisen zu nutzen, das für das Überleben und die Fortpflanzung der Parasiten von entscheidender Bedeutung ist.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Medikamente, die DMT1 blockieren, möglicherweise sehr wirksam gegen Malaria sind.
Die neuen Ergebnisse sind veröffentlicht In PNAS.
Ein ironisches Mysterium
Paul Sigala, Ph.D., außerordentlicher Professor für Biochemie an der Spencer Fox Eccles School of Medicine (SFESOM) der University of Utah, wusste, dass Eisen für das Überleben von Parasiten unerlässlich ist. Ohne Eisen sterben Parasiten schnell ab. Und dieses Eisen aus den menschlichen roten Blutkörperchen zu gewinnen, in denen die Parasiten leben und sich teilen, ist keine einfache Aufgabe.
„Wir verstehen immer noch nicht wirklich, wie Parasiten Eisen in den roten Blutkörperchen aufnehmen, was ziemlich ironisch ist, wenn man bedenkt, dass es sich um die eisenreichste Zelle im menschlichen Körper handelt“, sagt Sigala, der leitende Autor der Studie.
Die Forscher wussten, dass die Malariaparasiten eisenreiches Hämoglobin aus menschlichen Blutzellen gewinnen, es aufbrechen mussten, um an das darin enthaltene Eisen zu gelangen, und das Eisen zu den Teilen des Parasiten transportieren mussten, die es benötigen.
Aber die beteiligten Proteine seien „ein bisschen wie ein schwarzes Loch“, sagt Kade Loveridge, ein promovierter Biochemieforscher am SFESOM und Erstautor der Arbeit. Malariaparasiten unterscheiden sich so sehr von besser untersuchten Organismen, dass die Wissenschaftler kaum Vorkenntnisse hatten, um weiterzumachen. „Sie haben nicht viele der normalen Proteine, die man braucht, um Eisen zu bekommen und zu transportieren.“
Ein Schlüsselspieler
Die Forscher vermuteten, dass DMT1 Malariaparasiten dabei helfen könnte, Eisen zu verwerten, da es Genen ähnelt, die am Metalltransport in anderen Organismen beteiligt sind.
Wichtig ist, dass sie herausfanden, dass DMT1 für das Überleben des Parasiten absolut entscheidend ist. Die Forscher veränderten das Genom der Malariaparasiten so, dass sie die DMT1-Proteinproduktion nach Belieben abschalten konnten. Als sie DMT1 abschalteten, starben die Parasiten, bevor sie weitere Blutzellen infizieren konnten – ein ungewöhnlich schneller Tod, selbst für den Verlust eines essentiellen Proteins.
Das schnelle Absterben der Parasiten könnte eine Folge der Bedeutung des Eisentransports in vielen Prozessen sein, sagt Sigala. „Blockierung [this protein] Es wird erwartet, dass es nicht nur einen oder zwei Schlüsselprozesse beeinträchtigt, sondern nahezu alle Aspekte der Lebensfähigkeit des Parasiten während einer Infektion im Blutstadium“, sagt er.
Tatsächlich ist DMT1 speziell deshalb notwendig, weil es am Eisentransport beteiligt ist, bestätigte das Team. Wenn sie die DMT1-Aktivität herunterdrehten, aber nicht ganz ausschalteten – wie ein Licht an einem Dimmerschalter – konnten die Parasiten zwar noch überleben, aber ihr Wachstum verlangsamte sich. Interessanterweise brachte die Gabe von viel zusätzlichem Eisen sie wieder auf Vordermann.
Die Forscher glauben, dass, wenn Eisen in der Umwelt reichlich vorhanden ist, die wenigen verbleibenden DMT1-Proteine es schnell genug transportieren können, damit Parasiten normal wachsen können. Wenn überhaupt kein DMT1 vorhanden ist, spielt es keine Rolle, wie viel Eisen vorhanden ist – Malariaparasiten können es nicht nutzen und sterben schnell ab.
Ein Riss in der Tür
Die Forscher hoffen, dass DMT1 dank seiner mäßigen Ähnlichkeit mit menschlichen Eisentransportern ein wirksames Ziel für neue Antimalariamedikamente sein könnte, sagt Loveridge. „Es ist ähnlich genug, dass wir es identifizieren könnten“, sagt er, „aber so unterschiedlich, dass es möglich ist, einen parasitenspezifischen Inhibitor dieses Transporters zu entwickeln, der nur minimale Auswirkungen auf das menschliche Protein hat.“
Die Tatsache, dass die Parasiten so schnell absterben, wenn DMT1 ausgeschaltet wird, ist vielversprechend; Wenn ein Medikament entwickelt oder identifiziert werden kann, das die DMT1-Aktivität verhindert, könnte es schneller wirken als aktuelle Optionen. Das Labor testet derzeit bestehende Eisentransporthemmer, um zu sehen, ob sie als Antimalariamedikamente wirken könnten.
Loveridge fügt hinzu, dass ihre Entdeckung unabhängig davon, ob sie zur Entwicklung neuer Medikamente führt oder nicht, es künftigen Wissenschaftlern leichter machen wird, mehr Informationen darüber zu erhalten, wie der Parasit wächst und wie man ihn stoppen kann. „Wir brechen sozusagen die Tür auf“, sagt er. „Ich hoffe, dass andere Leute es weit offenlegen können.“
Weitere Informationen:
Kade M. Loveridge et al., Identifizierung eines zweiwertigen Metalltransporters, der für den zellulären Eisenstoffwechsel bei Malariaparasiten erforderlich ist, Verfahren der National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2411631121