Forscher der Universität Kumamoto haben einen neuartigen Hitzeschockfaktor (HSF) mit der Bezeichnung HSF5 identifiziert, der eine entscheidende Rolle bei der Vervollständigung der Meiose und der Aktivierung von Genen spielt, die für die Spermienbildung wichtig sind. Diese Entdeckung liefert wertvolle Einblicke in die zugrunde liegenden Ursachen des Spermatogeneseversagens, das die Hauptursache für männliche Unfruchtbarkeit darstellt.
Darüber hinaus spielt HSF5 im Gegensatz zu anderen typischen Hitzeschockfaktoren, die die Genexpression hauptsächlich als Reaktion auf Stress, wie z. B. Hitzeschock, regulieren, eine spezifische Rolle bei der Produktion männlicher Keime während der Meiose unter stressfreien Bedingungen.
Bei der eukaryotischen Zellteilung werden die genomischen Informationen während der Mitose gleichmäßig auf die Tochterzellen verteilt, während sie während einer speziellen Art der Zellteilung, der Meiose, halbiert werden, die für die Keimzellproduktion notwendig ist. In männlichen Keimzellen erfolgt die Spermienbildung nach Abschluss der Meiose mit mehreren Genregulationsprogrammen.
Allerdings sind die Mechanismen, die den meiotischen Verlauf steuern, und die spezifischen beteiligten Transkriptionsfaktoren noch immer kaum verstanden, was die Reproduktionsmedizin vor große Herausforderungen stellt, insbesondere im Hinblick auf die männliche Unfruchtbarkeit.
Um diese Lücken zu schließen, wollen Professor Kei-ichiro Ishiguro, Assistenzprofessor Ryuki Shimada und ihr Forschungsteam die Mechanismen klären, die die männliche Meiose regulieren, die zur Spermienproduktion führt, und sich dabei auf die Identifizierung und Charakterisierung verwandter Transkriptionsfaktoren konzentrieren. Das Papier ist veröffentlicht im Tagebuch Naturkommunikation.
In einer früheren Studie identifizierte das Team ein Meiose-Schalter-Gen MEIOSIN, das die Expression von Hunderten von Genen aktiviert, die an der Spermienbildung beteiligt sind. Unter diesen Genen rückte der Hitzeschockfaktor in den Mittelpunkt des Interesses, da die Hoden aufgrund ihrer äußeren Lage empfindlich gegenüber Hitzestress sind und eine Temperatur von 3–4 Grad Celsius unter der Körperinnentemperatur von 37 Grad Celsius aufrechterhalten.
Obwohl die Hauptrollen von Hitzeschockfaktoren wie HSF1, HSF2, HSF3 und HSF4 gut identifiziert wurden, bleibt die Funktion von HSF5 unklar.
„Ob HSF5 ähnliche Funktionen mit anderen Hitzeschockfaktoren teilt oder völlig unterschiedliche Funktionen aufweist, wirft eine interessante Frage auf, und die Beantwortung dieser Frage war die ursprüngliche Absicht unserer Studie“, erklärt Professor Ishiguro.
Überraschenderweise zeigte die Studie, dass HSF5 im Gegensatz zu anderen HSFs, die auf Stress reagieren, eine wesentliche Rolle beim Fortschreiten der meiotischen Prophase in männlichen Keimzellen unter stressfreien Bedingungen spielt. HSF5 ist für das Fortschreiten über das Pachytenstadium während der Spermatogenese erforderlich, um das meiotische Programm zur Vollendung zu führen und Gene zu aktivieren, die mit der Spermienbildung verbunden sind.
Genau wie andere Transkriptionsfaktoren bindet HSF5 an DNA-Promotoren, um die Genexpression zu regulieren. Was HSF5 auszeichnet, ist seine einzigartige Zielspezifität. Die Forschung ergab, dass das DNA-Motiv, das es für die Bindung an den Genpromotor erkennt, sich von denen unterscheidet, die von anderen Transkriptionsfaktoren der kanonischen HSF-Familie gebunden werden.
Alle diese Ergebnisse unterstreichen die atypische Rolle von HSF5 bei der Genexpression während der meiotischen Prophase bei Männern.
Die Ergebnisse dieser Studie wurden durch Experimente an Mäusen validiert, mit der entscheidenden Erkenntnis, dass HSF5 auch beim Menschen vorhanden ist. Angesichts der Tatsache, dass viele zugrunde liegende Ursachen der Unfruchtbarkeit beim Menschen, insbesondere bei Spermatogeneseversagen, weiterhin unklar sind, wird erwartet, dass die Ergebnisse dieser Studie erheblich zum Verständnis der Pathogenese männlicher Unfruchtbarkeit beitragen werden.
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Saori Yoshimura et al.: Der atypische Hitzeschock-Transkriptionsfaktor HSF5 ist entscheidend für die männliche meiotische Prophase unter Nicht-Stress-Bedingungen. Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-47601-0