Die Entdeckung eines kleinen Moleküls im Forschungslabor von Bradley McConnell, Professor für Pharmakologie am University of Houston College of Pharmacy, könnte durchaus die Entstehung neuer Medikamente sein, die den Verlauf des SARS-CoV-2-Virus verkürzen könnten. Im Gegensatz zu Paxlovid, dem antiviralen Medikament von Pfizer, das nur in den ersten drei Tagen nach Auftreten von Symptomen nützlich ist, könnte dieses mögliche neue Medikament den Verlauf des Virus bei Exposition verkürzen.
„Neutralisierende kleine Moleküle können einen sofortigen Schutz vor einer Virusinfektion bieten und sind daher für Menschen jeden Alters geeignet und können besonders für Hochrisikopopulationen und immungeschwächte Personen geeignet sein, die nach der Impfung normalerweise nicht genügend Antikörper bilden“, sagte McConnell in Biomedizin. „Dieser aufregende neue niedermolekulare Wirkstoffkandidat hat das Potenzial, zu einer alternativen medikamentösen Behandlung von COVID-19 entwickelt zu werden.“
Die Entdeckung des Moleküls begann auf dem Höhepunkt der Pandemie, als Studenten im McConnell-Labor von zu Hause aus arbeiteten und die Idee aufkam, dass vielleicht ein winziges Molekül das Virus beeinflussen könnte. Das Team überprüfte 1.509.984 funktionsreiche Verbindungen im UH Research Computing Data Core, dem Sitz des Hewlett Packard Enterprise Data Science Institute.
Das Team suchte nach einem Molekül, das die Wechselwirkung zwischen dem Spike-Protein, das sich an der Außenseite des Coronavirus befindet, und seinem menschlichen Ziel, um in menschliche Zellen einzudringen, dem ACE2-Protein, unterbrechen könnte.
„Unser Team ist begeistert von der Entdeckung eines niedermolekularen Therapeutikums, das die Wechselwirkung zwischen dem Spike-Protein des COVID-19-Virus und dem ACE2-Rezeptor der infizierten Person hemmt“, sagte McConnell. „Wir sind dankbar, dass die Universität über die leistungsstarke Rechenleistung auf dem Campus verfügte, um unsere Arbeit so effektiv voranzutreiben. Dies ist eine Entdeckung, die sich letztendlich auf viele Leben auswirken könnte.“
Zu McConnells Team gehören Arfaxad Reyes-Alcaraz, Hanan Qasim, Elizabeth Merlinsky, Tasneem Islam und Bryan Medina vom UH College of Pharmacy; Robert J. Schwartz, John W. Craft, Jr. vom UH Department of Biology and Biochemistry; und Glenn Fox, Rogers State University in Oklahoma.
Während der Experimentierphase wählte das Team die 15 besten Moleküle aus, die die Wechselwirkung zwischen dem Spike-Protein und dem ACE2-Rezeptor störten. Molekulardynamische Simulationen zeigten, dass einige der Verbindungen aus diesen Bibliotheken günstige Wechselwirkungen mit der Schnittstelle der ACE-Rezeptor-Bindungsdomäne des Spike-Proteins hatten, was zu einer potenziellen Neutralisierung der SARS-CoV-2-Infektion führte, und ein bestimmtes Molekül stieg an die Spitze: CD04872SC, die die engste Verbindung bildeten.
„Wir konnten experimentell beobachten, dass CD04872SC auch die Infektion der SARS-CoV-2-Varianten delta und omicron hemmt“, sagt Reyes-Alcaraz, die Erstautorin der Studie.
„Um die Bindung zwischen CD04872SC und den Spike-Proteinen jeder Variante zu demonstrieren, haben wir einen Thermoshift-Assay durchgeführt, der Änderungen der thermischen Denaturierungstemperatur misst und als Indikator für die Stabilität eines Proteins unter verschiedenen Bedingungen dient, beispielsweise wenn es an ein Medikament gebunden ist , pH-Wert, Ionenstärke oder Sequenzmutation“, sagte Craft, außerordentlicher Professor am Institut für Biologie und Biochemie.
Es ist eine medizinische Entdeckung, deren Zeit gekommen ist.
Das SARS-CoV-2-Virus und die Varianten Delta und Omicron sind nach wie vor eine große Bedrohung für Patienten jeden Alters. Die Varianten zeigen, wie leicht das Virus antigene Veränderungen in seinem Spike-Protein ohne Fitnessverlust aufnehmen kann.
„Die Omicron-Variante hat die Gesundheitssysteme auf der ganzen Welt besonders belastet. Daher ist es dringend erforderlich, wirksame antivirale Wirkstoffe zur Bekämpfung dieser Infektionskrankheit zu identifizieren“, sagte McConnell.
Für die Zukunft schlägt McConnell die weitere Entwicklung von Molekülderivaten und vorklinischen Studien vor.
„Dieser vielversprechende Wirkstoffkandidat sollte zu einer Familie von Derivaten entwickelt werden, die weiter verfeinert werden könnten und möglicherweise zu einer wirksameren und kostengünstigeren Alternative zu teuren neutralisierenden Behandlungen führen“, sagte McConnell.
Mehr Informationen:
Arfaxad Reyes-Alcaraz et al, A Small Molecule That In Vitro Neutralizes Infection of SARS-CoV-2 and Its Most Infectious Variants, Delta und Omicron, Biomedizin (2023). DOI: 10.3390/biomedicines11030916