Damit die Fortpflanzung gelingt, muss sich eine Eizelle perfekt teilen. Eizellteilungen sind jedoch so fehleranfällig, dass sie die Hauptursache für Fehlgeburten und Geburtsfehler beim Menschen sind.
In einer neuen Studie entdeckten Forscher der Northwestern University einen bisher unbekannten Mechanismus bei Spulwürmern, der ihre Eizellen vor Teilungsfehlern schützt. Das Aufdecken und Verstehen dieses verborgenen Mechanismus könnte letztendlich zu neuen Strategien zur Bekämpfung der Unfruchtbarkeit beim Menschen führen.
„Vor unserer Arbeit hielt man bestimmte Proteine für essentiell für die Zellteilung“, sagte Sadie Wignall von Northwestern, die die Studie leitete. „Als wir diese Proteine jedoch entfernten, waren wir überrascht, einen zuvor verborgenen ‚Backup‘-Mechanismus zu entdecken, der eingreifen konnte, wenn die Hauptproteine fehlten. Wir haben etwas entdeckt, das andere Forscher übersehen haben, weil, wenn der Hauptmechanismus vorhanden ist , dann wüssten Sie nicht, dass ein Backup existiert.“
Die Studie wurde heute (29. März) in der Zeitschrift veröffentlicht eLife.
Wignall ist außerordentlicher Professor für molekulare Biowissenschaften am Weinberg College of Arts and Sciences in Northwestern. Gabriel Cavin-Meza, ein Doktorand in Wignalls Labor, ist der Erstautor der Arbeit.
Wenn eine Eizelle mit Sperma befruchtet wird, beginnt sich der entstehende Embryo schnell zu teilen und entwickelt sich schließlich zu einem gesunden Organismus. Wenn jedoch entweder die Eizelle oder das Sperma die falsche Menge an genetischem Material enthält, kann sich der Organismus nicht richtig entwickeln.
Eine Spindel in der Metaphase mit normaler Länge und Form. Chromosomen sind stabil in der Spindelmitte ausgerichtet. Bildnachweis: Sadie Wignall/Northwestern University/eLife
Während sich andere Zellen im menschlichen Körper in mehr als 99 % der Fälle perfekt teilen, sind Eizellen auf mysteriöse Weise fehleranfällig. In etwa 10-25 % der Fälle teilen sich Eizellen falsch, was dazu führt, dass die falsche Menge an genetischem Material im Embryo landet.
Um zu verstehen, warum Eizellen anfälliger für Fehler sind, untersucht Wignall eine fußballförmige Struktur, die sogenannte Spindel, die genetisches Material organisiert, bevor sich das Ei teilt.
„Die Spindel ist wie eine Maschine“, sagte Wignall. „Es ordnet Chromosomen an und zieht sie dann auseinander, um sicherzustellen, dass die richtige Anzahl von Chromosomen in jeder Hälfte der Zelle landet.“
Die Spindel besteht aus langen seilartigen Strukturen, den sogenannten Mikrotubuli. Die Mikrotubuli sammeln sich an jedem Pol der Spindel zu Spitzen und geben ihr ihre Fußballform. Dann heften sich Mikrotubuli an die Chromosomen und ziehen sie schließlich auseinander.
Nachdem das Motorprotein Dynein entfernt wurde, bricht die Spindel auseinander, was zum Auswurf einzelner Chromosomen in das Zytoplasma führt. Bildnachweis: Sadie Wignall/Northwestern University/eLife
„Motorproteine binden an die Mikrotubuli und unternehmen Schritte, um sich an ihnen entlang zu bewegen – genau wie Menschen mit ihren Beinen gehen“, sagte Wignall. „Wenn Mikrotubuli zum ersten Mal gebildet werden, sind sie ein zufälliges Durcheinander. Dann verwenden die Motoren diese Gehbewegung, um die Mikrotubuli herumzuschieben, um sie in der Spindelstruktur anzuordnen.“
Vor Wignalls neuer Studie glaubten die Forscher, dass zwei Motorproteine (Dynein und Kinesin-12) hauptsächlich für diese Aufgabe verantwortlich seien. Aber als Cavin-Meza beide Proteine aus den Eizellen der Spulwürmer entfernte, sah er etwas Schockierendes.
„Als wir diese Proteine entfernten, flog die gesamte Spindel auseinander“, sagte Wignall. „Dann waren wir überrascht, als wir die Spindelreform sahen.“
In Abwesenheit von Dynein und Kinesin-12 kam ein anderes Motorprotein (genannt Kinesin-5) aus seinem Versteck, um seine Backup-Pflicht zu erfüllen. Am Ende stellte dieser bisher unbekannte Mechanismus die Spindelstruktur wieder her, wodurch die Chromosomen auseinandergezogen werden konnten.
Spindel ohne das Motorprotein Dynein. Nachdem die Spindel auseinanderbricht, organisieren sich Mikrotubulibündel um einzelne Chromosomen neu. Kurz nach der Reorganisation erfolgt die Anaphasen-ähnliche Trennung synchron über alle Chromosomen. Bildnachweis: Sadie Wignall/Northwestern University/eLife
Obwohl diese Studie an C. elegans abgeschlossen wurde – einem gut untersuchten Spulwurm, der häufig als Modell für die Fortpflanzung verwendet wird – glaubt Wignall, dass ähnliche Mechanismen beim Menschen vorhanden sein könnten. Aber weil so wenige menschliche Eizellen der Wissenschaft gespendet werden, untersuchen Forscher Modellorganismen, um Fragen zu untersuchen und Details auszuarbeiten, bevor sie Menschen untersuchen.
„Alle Komponenten in unserer Studie sind auch in menschlichen Eizellen vorhanden“, sagte Wignall. „Spindeln scheinen sich beim Menschen auf die gleiche Weise zu bilden und sehen sogar genau gleich aus. Es wäre wirklich interessant zu sehen, ob Menschen diesen Backup-Mechanismus auch haben.“
Gabriel Cavin-Meza et al., Mehrere Motoren kooperieren, um die Bipolarität der azentrosomalen Spindel bei der Meiose der Oozyten von C. elegans zu etablieren und aufrechtzuerhalten, eLife (2022). DOI: 10.7554/eLife.72872