Die DNA-Sequenzierungsmethode kann erkennen, wo und wie niedermolekulare Medikamente mit ihren Zielen interagieren

Viele lebensrettende Medikamente interagieren direkt mit der DNA, um Krankheiten wie Krebs zu behandeln, aber Wissenschaftler haben sich bis jetzt damit schwer getan, herauszufinden, wie und warum sie wirken.

In einem in der Zeitschrift veröffentlichten Artikel Naturbiotechnologiehaben Forscher der University of Cambridge eine neue DNA-Sequenzierungsmethode entwickelt, mit der festgestellt werden kann, wo und wie niedermolekulare Medikamente mit dem Zielgenom interagieren.

„Zu verstehen, wie Medikamente im Körper wirken, ist entscheidend für die Entwicklung besserer und wirksamerer Therapien“, sagte Co-Erstautor Dr. Zutao Yu vom Yusuf Hamied Department of Chemistry. „Aber wenn ein therapeutisches Medikament in eine Krebszelle mit einem Genom eindringt, das drei Milliarden Basen hat, ist das wie das Betreten einer Black Box.“

Die leistungsstarke Methode namens Chem-map lüftet den Schleier dieser genomischen Blackbox, indem sie es Forschern ermöglicht, zu erkennen, wo niedermolekulare Medikamente mit ihren Zielen auf dem DNA-Genom interagieren.

Jedes Jahr erhalten Millionen von Krebspatienten eine Behandlung mit Genom-Targeting-Medikamenten wie Doxorubicin. Doch trotz jahrzehntelanger klinischer Anwendung und Forschung ist die molekulare Wirkungsweise des Genoms noch immer nicht gut verstanden.

„Viele lebensrettende Medikamente interagieren direkt mit der DNA, um Krankheiten wie Krebs zu behandeln“, sagte Co-Erstautor Dr. Jochen Spiegel. „Unsere neue Methode kann genau abbilden, wo Medikamente an das Genom binden, was uns helfen wird, in Zukunft bessere Medikamente zu entwickeln.“

Chem-map ermöglicht Forschern die In-situ-Kartierung von Wechselwirkungen zwischen kleinen Molekülen und Genomen mit beispielloser Präzision, indem eine Strategie namens niedermolekulare Transposase-Tn5-Tagmentierung verwendet wird. Dieser erkennt die Bindungsstelle im Genom, an der ein kleines Molekül an genomische DNA oder DNA-assoziierte Proteine ​​bindet.

In der Studie verwendeten die Forscher Chem-Map, um die direkten Bindungsstellen des weit verbreiteten Krebsmedikaments Doxorubicin in menschlichen Leukämiezellen zu bestimmen. Die Technik zeigte auch, wie die kombinierte Therapie mit Doxorubicin bei Zellen, die bereits dem Histon-Deacetylase (HDAC)-Hemmer Tucidinostat ausgesetzt waren, einen potenziellen klinischen Vorteil haben könnte.

Die Technik wurde auch verwendet, um die Bindungsstellen bestimmter Moleküle auf DNA-G-Quadruplexen, bekannt als G4s, zu kartieren. G4s sind viersträngige Sekundärstrukturen, die an der Genregulation beteiligt sind und mögliche Ziele für zukünftige Krebsbehandlungen sein könnten.

„Ich bin so stolz darauf, dass wir dieses seit langem bestehende Problem lösen konnten – wir haben einen hocheffizienten Ansatz etabliert, der viele Wege für neue Forschung eröffnen wird“, sagte Yu.

Professor Sir Shankar Balasubramanian, der die Forschung leitete, sagte: „Chem-Map ist eine leistungsstarke neue Methode, um die Stelle im Genom zu erkennen, an der ein kleines Molekül an DNA oder DNA-assoziierte Proteine ​​​​bindet. Es bietet enorme Einblicke in die Wirkungsweise einiger Arzneimitteltherapien interagieren mit dem menschlichen Genom und erleichtern die Entwicklung wirksamerer und sicherer Arzneimitteltherapien.“