von Maria Schulz, Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut (Leibniz-HKI)
Ein oft übersehener Mechanismus der Genregulation könnte am Versagen von Antimykotika in der Klinik beteiligt sein, behauptet ein deutsch-österreichisches Forschungsteam unter der Leitung des Leibniz-Instituts für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut (Leibniz-HKI). Ihr Studium, veröffentlicht In NukleinsäureforschungIm Mittelpunkt stand der Schimmelpilz Aspergillus fumigatus, der vor allem bei immungeschwächten Menschen lebensbedrohliche Infektionen verursachen kann.
Die Identifizierung von Veränderungen an der Pilz-RNA wird ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen ermöglichen, die für die Entwicklung von Resistenzen und die Abwehrmechanismen des Pilzes gegen Medikamente verantwortlich sind.
Es ist seit langem bekannt, dass Bakterien zunehmend resistent gegen Antibiotika werden. Ebenso kritisch – wenn auch nicht im öffentlichen Fokus – ist die Resistenz von Pilzerregern gegenüber Antimykotika, die durch den massiven Einsatz ähnlicher Wirkstoffe in der Landwirtschaft noch verstärkt wird. Diese Problematik spiegelt sich in alarmierenden Daten wider: Mit mehr als einer Milliarde Infektionen und etwa 3,75 Millionen Todesfällen pro Jahr stellen Pilzinfektionen eine erhebliche Bedrohung für den Menschen dar – Tendenz steigend.
Die Behandlung von Pilzinfektionen basiert derzeit auf einigen Gruppen medizinisch wirksamer Substanzen, wie etwa Echinocandinen, Polyenen, Azolen oder dem synthetischen Molekül Fluorcytosin. Das Team um Matthew Blango, Leiter einer Nachwuchsgruppe am Leibniz-HKI, nutzte die bekannte Wirkungsweise von Fluorcytosin auf A. fumigatus als Grundlage für die Untersuchung der Entwicklung von Pilzresistenzen.
Ribonukleinsäure, kurz RNA, kommt in allen lebenden Organismen vor und reguliert die Speicherung, Übertragung und Nutzung genetischer Informationen, einschließlich der Produktion von Proteinen. Man unterscheidet verschiedene RNA-Typen mit unterschiedlichen Funktionen. Beispielsweise ist tRNA (Transfer-RNA) ein Adaptermolekül, das den genetischen Code auf der mRNA (Messenger-RNA) in ein funktionelles Produkt (Protein) auf dem Ribosom umwandelt.
Die RNA-Forschung erlebt derzeit eine kleine Revolution, da zahlreiche Kontrollfunktionen von RNA-Molekülen – auch zwischen verschiedenen Organismen – noch nicht genau bekannt sind.
Alle chemischen Veränderungen der RNA in der Zelle bilden zusammen das Epitranskriptom, das oft als Dimmerschalter zur Anpassung der Genexpression dient. Bei der Genexpression liest die Zelle die Bauanleitung für ein Protein aus der DNA-Sequenz eines Gens und setzt diese um. Dadurch kann die Zelle funktionieren und auf ihre Umgebung reagieren.
Dieses grundlegende Wissen über die Funktionsweise der RNA half den Forschern, einen genauen Ausgangspunkt für die Untersuchung der Rolle von Modifikationen in der Pilzbiologie zu finden.
In der Studie untersuchte das Forscherteam zunächst das Enzym Mod5 im Pilz A. fumigatus. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Modifikation der tRNA. Diese chemischen Veränderungen der tRNA helfen der Zelle, für ihre Funktion wichtige Proteine richtig zu produzieren.
„In einem ersten Schritt haben wir das Mod5-Enzym aus dem Pilz entfernt“, berichtet Alexander Bruch, einer der Autoren. „Dadurch reagierte der Pilz negativ auf Stress und schaltete frühzeitig ein Schutzsystem namens Cross-Pathway-Control ein.“
„Normalerweise wird dieses System aktiviert, wenn die Zelle unter Stress steht, etwa beim Hungern oder bei der Einnahme von Medikamenten“, ergänzt seine Kollegin Valentina Lazarova.
„Mit dem Protein NmeA haben wir einen neuen Baustein entdeckt, der durch dieses Schutzsystem stimuliert wird. Es hilft dem Pilz dabei, Schadstoffe aus der Zelle zu transportieren. In diesem Fall lässt es den Pilz das Antimykotikum Fluorcytosin überleben“, sagt Bruch.
„Wir konnten zeigen, dass Proteine wie NmeA dem Pilz helfen, einer medikamentösen Behandlung zu entgehen und eine Möglichkeit bieten, vorübergehend resistent gegen Antimykotika zu werden“, sagt Blango. „Unsere Erkenntnisse könnten für bessere Behandlungsstrategien gegen Pilzinfektionen genutzt werden. Allerdings stehen wir auf diesem Gebiet erst am Anfang der Forschung.“
Weitere Informationen:
Alexander Bruch et al., tRNA-Hypomodifikation erleichtert die 5-Fluorcytosin-Resistenz über die Aktivierung des Cross-Pathway-Kontrollsystems in Aspergillus fumigatus, Nukleinsäureforschung (2024). DOI: 10.1093/nar/gkae1205
Bereitgestellt vom Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut (Leibniz-HKI)