Forscher haben gezeigt, dass die Aggregation von Amyloid-beta, einem von zwei Schlüsselproteinen, die an der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind, dazu führt, dass Zellen überhitzen und „wie Eier braten“.
Die Forscher der University of Cambridge verwendeten Sensoren, die klein und empfindlich genug sind, um Temperaturänderungen in einzelnen Zellen zu erkennen, und stellten fest, dass Amyloid-Beta, wenn es sich falsch faltet und zusammenklumpt, zu einer Überhitzung der Zellen führt.
In einem Experiment mit menschlichen Zelllinien stellten die Forscher fest, dass die durch die Aggregation von Amyloid-Beta freigesetzte Wärme möglicherweise dazu führen könnte, dass sich anderes, gesundes Amyloid-Beta aggregiert, wodurch sich immer mehr Aggregate bilden.
In der gleichen Versuchsreihe zeigten die Forscher auch, dass die Amyloid-beta-Aggregation gestoppt und die Zelltemperatur durch die Zugabe eines Wirkstoffs gesenkt werden kann. Die Experimente deuten auch darauf hin, dass die Verbindung Potenzial als Therapeutikum für die Alzheimer-Krankheit hat, obwohl zunächst umfangreiche Tests und klinische Studien erforderlich wären.
Die Forscher sagen, dass ihr Assay als diagnostisches Instrument für die Alzheimer-Krankheit oder zum Screening potenzieller Arzneimittelkandidaten verwendet werden könnte. Die Ergebnisse werden in der berichtet Zeitschrift der American Chemical Society.
Die Alzheimer-Krankheit betrifft weltweit schätzungsweise 44 Millionen Menschen, und es gibt derzeit keine wirksame Diagnostik oder Behandlung. Bei der Alzheimer-Krankheit bauen sich Amyloid-beta und ein anderes Protein namens Tau zu Knäueln und Plaques auf – zusammenfassend als Aggregate bekannt – was dazu führt, dass Gehirnzellen absterben und das Gehirn schrumpft. Dies führt zu Gedächtnisverlust, Persönlichkeitsveränderungen und Schwierigkeiten bei der Ausführung täglicher Aufgaben.
Es ist eine schwierig zu untersuchende Krankheit, da sie sich über Jahrzehnte entwickelt und eine endgültige Diagnose nur gestellt werden kann, nachdem Proben von Hirngewebe nach dem Tod untersucht wurden. Welche biochemischen Veränderungen in einer Zelle zur Aggregation von Amyloid-beta führen, ist noch nicht bekannt.
In der Forschungsgruppe von Prof. Gabriele Kaminski Schierle am Department of Chemical Engineering and Biotechnology in Cambridge untersuchten sie den möglichen Zusammenhang zwischen Temperatur und Amyloid-Beta-Aggregation in menschlichen Zellen.
Das Gebiet der Untersuchung von Temperaturänderungen innerhalb einer Zelle ist als intrazelluläre Thermogenese bekannt. Es ist ein neues und herausforderndes Gebiet: Wissenschaftler haben Sensoren entwickelt, mit denen Temperaturänderungen gemessen werden können, aber niemand hat jemals versucht, diese Sensoren zu verwenden, um Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit zu untersuchen.
„Die Thermogenese wurde mit zellulärem Stress in Verbindung gebracht, der eine weitere Aggregation fördern könnte“, sagte Chyi Wei Chung, die Erstautorin der Studie. „Wir glauben, dass bei einem Ungleichgewicht in den Zellen, beispielsweise wenn die Amyloid-Beta-Konzentration etwas zu hoch ist und sich ansammelt, die Zelltemperatur ansteigt.“
„Das Überhitzen einer Zelle ist wie das Braten eines Eis – wenn es heiß wird, verklumpen die Proteine und werden funktionsunfähig“, sagte Kaminski Schierle, der die Forschung leitete.
Die Forscher verwendeten winzige Temperatursensoren, sogenannte fluoreszierende Polymerthermometer (FTPs), um den Zusammenhang zwischen Aggregation und Temperatur zu untersuchen. Sie fügten menschlichen Zelllinien Amyloid-beta hinzu, um den Aggregationsprozess anzukurbeln, und verwendeten eine Chemikalie namens FCCP als Kontrolle, da bekannt ist, dass sie einen Temperaturanstieg auslöst.
Sie fanden heraus, dass die Durchschnittstemperatur der Zellen zu steigen begann, als Amyloid-beta begann, fadenartige Aggregate, sogenannte Fibrillen, zu bilden. Der Anstieg der Zelltemperatur war im Vergleich zu Zellen, denen kein Beta-Amyloid zugesetzt wurde, signifikant.
„Wenn sich die Fibrillen ausdehnen, setzen sie Energie in Form von Wärme frei“, sagt Kaminski Schierle. „Amyloid-beta-Aggregation erfordert ziemlich viel Energie, um in Gang zu kommen, aber sobald der Aggregationsprozess beginnt, beschleunigt er sich und setzt mehr Wärme frei, wodurch sich mehr Aggregate bilden können.“
„Sobald sich die Aggregate gebildet haben, können sie die Zelle verlassen und von benachbarten Zellen aufgenommen werden, wodurch gesundes Beta-Amyloid in diesen Zellen infiziert wird“, sagte Chung. „Niemand hat diesen Zusammenhang zwischen Temperatur und Aggregation in lebenden Zellen zuvor gezeigt.“
Mit einem Medikament, das die Amyloid-beta-Aggregation hemmt, konnten die Forscher die Fibrillen als Ursache der Thermogenese ausfindig machen. Bisher war nicht bekannt, ob eine Proteinaggregation oder eine mögliche Schädigung der Mitochondrien – der „Batterien“, die die Zellen antreiben – für dieses Phänomen verantwortlich ist.
Die Forscher fanden auch heraus, dass der Anstieg der Zelltemperatur durch die Behandlung mit einem Aggregationshemmer gemildert werden könnte, was sein Potenzial als Therapeutikum für die Alzheimer-Krankheit hervorhebt.
Die Laborexperimente wurden durch Computermodelle ergänzt, die beschreiben, was mit Amyloid-beta in einer intrazellulären Umgebung passieren könnte und warum es zu einem Anstieg der intrazellulären Temperaturen führen könnte. Die Forscher hoffen, dass ihre Arbeit neue Studien anregen wird, die verschiedene Parameter von physiologischer Relevanz einbeziehen.
Chyi Wei Chung et al, Intrazelluläre Aβ42-Aggregation führt zu zellulärer Thermogenese, Zeitschrift der American Chemical Society (2022). DOI: 10.1021/jacs.2c03599