Detaillierte Bilder geben Aufschluss über die Mechanismen des Proteinkomplexes Mikroprozessor

Es ist ein großes Jahr für microRNAs. Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2024 ging an Victor Ambros und Gary Ruvkun, die 1993 die erste microRNA entdeckten. Heute wissen wir, dass Menschen mehr als 1.000 verschiedene microRNAs herstellen. Diese Moleküle sind für den Aufbau und die Erhaltung eines gesunden Körpers von entscheidender Bedeutung. Daher ist es entscheidend, dass sie auf die richtige Weise hergestellt werden. Fehler bei der microRNA-Herstellung können das Risiko für Entwicklungsstörungen, Krebs oder neurodegenerative Erkrankungen erhöhen.

Um zu erfahren, wie Zellen präzise eine unglaubliche Reihe von microRNAs erzeugen, konzentriert Leemor Joshua-Tor, Professorin am Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) und HHMI-Forscherin, ihre Aufmerksamkeit auf eine molekulare Maschine namens Mikroprozessor (MP). MP startet die microRNA-Produktion durch die Verkleinerung längerer Moleküle, die als primäre microRNAs (pri-miRNAs) bezeichnet werden.

MP ist dafür verantwortlich, jede pri-miRNA in der Zelle zu finden und zu verarbeiten. Das scheint eine große Herausforderung zu sein, da jede pri-miRNA etwas anders geformt ist. Gleichzeitig muss MP vermeiden, andere Arten von RNA zu schneiden, die pri-miRNAs ähneln.

Laut Joshua-Tor haben alle pri-miRNAs eine charakteristische Haarnadelschleife. Das erklärt jedoch nicht vollständig, woher MP weiß, welche Moleküle geschnitten werden müssen, oder wie es gelingt, sie richtig zu schneiden.

Für Strukturbiologen wie Joshua-Tor bedeutet Sehen gleich Verstehen. Also verwendet Ankur Garg, ein Postdoc in Joshua-Tors Labor Kryo-Elektronenmikroskopie um außergewöhnlich detaillierte Standbilder von MP in Aktion einzufangen. „Die Bilder zeigen, wie MP sich um fünf verschiedene pri-miRNAs wickelt, jede mit einer unterschiedlichen Form“, sagt Garg.

Die Ergebnisse sind veröffentlicht im Tagebuch Molekulare Zelle.

In jedem Bild schmiegt sich eine RNA-Schleife in die gleichen Furchen von MP. Erstaunlicherweise unterscheidet sich die Form von MP je nachdem, um welche pri-miRNA es sich handelt. Joshua-Tor sagt, diese überraschende Variabilität habe ihr Team dazu veranlasst, sich MP als einen mit tentakelartigen Proteinen bewaffneten Oktopus vorzustellen:

„Der Körper des Oktopus sitzt auf der Unterseite der Haarnadel, und die Tentakel können die RNA gewissermaßen lesen. Sie führen also die gleichen Wechselwirkungen mit der RNA durch. Aber sie können sich mit der RNA bewegen. Die RNA.“ bestimmt im Grunde genommen, wo das Protein sitzt.“

Diese Flexibilität erklärt, wie MP so viele verschiedene pri-miRNAs verarbeiten kann. Dennoch ist MP wählerisch und lässt viele Haarnadel-RNAs unberührt. Indem das Team genau sieht, wie es mit verschiedenen Strukturen interagiert, ist es in der Lage, Schlüsselmerkmale zu definieren, die bestimmen, welche RNAs MP schneidet.

Forscher können dieses Wissen nun nutzen, um besser vorherzusagen, welche der vielen RNA-Stränge einer Zelle dazu bestimmt sind, zu microRNAs zu werden. Diese Vorhersagen werden dazu beitragen, ein klareres Bild der Auswirkungen dieser einflussreichen Moleküle auf Gesundheit und Krankheit zu zeichnen.