Der Verlust des Y-Chromosoms verursacht Herzinsuffizienz und Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Der Verlust des Y-Chromosoms in Blutzellen von Männern wird mit Krankheit und Mortalität in Verbindung gebracht, aber es wurde kein klarer kausaler Zusammenhang festgestellt. Das zeigen jetzt Forscher der Universität Uppsala in einer internationalen Studie im Fachblatt Wissenschaft dass der Verlust des Y-Chromosoms in den weißen Blutkörperchen die Entwicklung von Fibrose im Herzen, eine Beeinträchtigung der Herzfunktion und den Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Männern verursacht.

Männer sterben im Durchschnitt mehrere Jahre jünger als Frauen, ein Unterschied, den frühere Studien mit dem Verlust des Y-Chromosoms in den weißen Blutkörperchen von Männern in Verbindung gebracht haben. Diese genetische Veränderung, die während des Lebens auftritt, wird als mLOY (für Mosaikverlust von Y) bezeichnet. Sie ist sehr häufig und wird bei mindestens 20 % der 60-jährigen und 40 % der 70-jährigen Männer festgestellt. Frühere Studien haben gezeigt, dass Männer mit mlOY im Blut ein erhöhtes Risiko haben, altersbedingte Krankheiten wie Krebs und Alzheimer zu entwickeln. Die aktuelle Studie belegt, dass Männer mit mLOY in den weißen Blutkörperchen auch ein erhöhtes Risiko haben, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu sterben, der häufigsten Todesursache beim Menschen.

Bisher war jedoch nicht bekannt, ob mLOY in den weißen Blutkörperchen einen direkten Einfluss auf den Krankheitsverlauf in anderen Organen hat. Die aktuelle Studie beschreibt einen neuen kausalen Zusammenhang, als die Forscher mit dem Gen-Editing-Tool CRISPR Mausmodelle mit mLOY in ihren weißen Blutkörperchen generierten. Sie fanden heraus, dass mLOY die inneren Organe der Tiere direkt schädigte und dass Mäuse mit mLOY eine kürzere Überlebenszeit hatten als Mäuse ohne mLOY.

„In den in der Studie verwendeten Mausmodellen wurde das Maus-Y-Chromosom eliminiert, um den menschlichen mLOY-Zustand nachzuahmen, und wir analysierten die direkten Folgen, die dies hatte. Die Untersuchung von Mäusen mit mLOY zeigte eine verstärkte Vernarbung des Herzens, bekannt als Fibrose. Wir sehen, dass mLOY die Fibrose verursacht, die zu einer Abnahme der Herzfunktion führt“, sagt Lars Forsberg, außerordentlicher Professor an der Abteilung für Immunologie, Genetik und Pathologie der Universität Uppsala und Co-Leiter der Studie zusammen mit Professor Kenneth Walsh, Universität von Virginia, USA

Die Forscher konnten die kausale Wirkung bei Mäusen auch durch epidemiologische Studien beim Menschen bestätigen, in denen sie herausfanden, dass mLOY ein neuer signifikanter Risikofaktor für den Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Männern ist. Diese Studien wurden unter Verwendung von Daten der UK Biobank durchgeführt, einer Datenbank mit Genom- und Gesundheitsinformationen von einer halben Million normal alternder Personen im Alter von 40 bis 70 Jahren zu Beginn der Studie. Männer mit mLOY im Blut zu Beginn der Studie zeigten ein um etwa 30 % erhöhtes Risiko, an Herzinsuffizienz und anderen Arten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu sterben, während der Nachbeobachtungszeit von etwa 11 Jahren.

„Wir sehen auch, dass Männer mit einem höheren Anteil an weißen Blutkörperchen mit mLOY im Blut ein höheres Risiko haben, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu sterben. Diese Beobachtung deckt sich mit den Ergebnissen aus dem Mausmodell und legt nahe, dass mLOY eine direkte physiologische Wirkung hat.“ auch beim Menschen“, sagt Lars Forsberg.

Die Studie beschreibt zum ersten Mal einen Mechanismus, durch den mLOY im Blut Krankheiten in anderen Organen verursacht, und identifiziert eine mögliche Behandlung. Es wird gezeigt, dass mLOY in einer bestimmten Art von weißen Blutkörperchen im Herzen von Mäusen, sogenannten Herzmakrophagen, einen bekannten Signalweg stimuliert, der zu vermehrter Fibrose führt. Blockierten die Forscher diesen Signalweg, konnten die durch mLOY verursachten krankhaften Veränderungen im Herzen rückgängig gemacht werden.

„Der Zusammenhang zwischen mLOY und Fibrose ist sehr interessant, insbesondere angesichts der neuen Behandlungsstrategien für Herzinsuffizienz, Lungenfibrose und bestimmte Krebsarten, die darauf abzielen, dem Beginn der Fibrose entgegenzuwirken. Männer mit mLOY könnten eine Patientengruppe sein, die besonders gut auf eine solche Behandlung anspricht “, ergänzt Lars Forsberg.