Signalübertragung und -wahrnehmung regulieren biologische Aktivitäten, um sich an veränderte Umgebungen anzupassen. Der Pert-Arnt-Sim-Domänen sind allgemein verfügbare Sensoren, die an verschiedenen Rezeptoren in Bakterien, Eukaryoten und Archaeen vorkommen. Das Ausmaß ihrer funktionellen Vielfalt und ihre Verteilung im gesamten Lebensbaum muss jedoch noch charakterisiert werden.
In einem neuen Bericht in Wissenschaftliche Fortschritte, Jiawei Xing und ein Team von Wissenschaftlern im Bereich Biologie und translationale Daten an der Ohio State University, USA, haben Sequenzkonservierung und Strukturinformationen genutzt, um spezifische und potenzielle Funktionen für fast drei Millionen Pert-Arnt-Sim-Domänen (abgekürzt als PAS-Domänen) vorzuschlagen. . Die Arbeit legte den Ursprung dieser Domänen in Bakterien und ihre horizontale Übertragung auf Archaeen und Eukaryoten nahe. Die enge Beziehung der Domänen zwischen Menschen und Bakterien bietet eine einzigartige Gelegenheit, die Entwicklung von Arzneimitteln voranzutreiben.
Der Einfluss von Sensordomänen auf biologische Signalwege
Signaltransduktionswege sind zentrale Wege in allen lebenden Zellen, die Nährstoffe, Hormone, Sauerstoff und Redoxpotenzial erkennen und so eine Vielzahl zellulärer Funktionen regulieren. Diese Signale können von Rezeptorproteinen mithilfe spezieller Sensordomänen erkannt werden. Die PAS-Domänen finden sich in Transkriptionsfaktoren, Proteinkinasen und Enzymen, die den Botenstoffumsatz regulieren, sowie in Chemorezeptoren. Obwohl Sensordomänen typischerweise extrazytoplasmatisch sind, sind diese Domänen hauptsächlich zytoplasmatisch. Darüber hinaus sind die in menschlichen Transkriptionsfaktoren vorhandenen PAS-Domänen wichtige Angriffspunkte für Medikamente in der Krebstherapie.
In dieser Arbeit haben Xing et al. lieferte eine umfassende vergleichende Genomanalyse von PAS-Domänen bei Bakterien, Archaeen und Eukaryoten. Das Team zeigte den Ursprung von PAS-Domänen in Bakterien und wie sich ihre sensorischen Funktionen auf verschiedenen Wegen entwickelten. Die Eukaryoten erlangten PAS-Domänen von Bakterien durch eine Vielzahl unabhängiger Gentransferereignisse.
Die Ähnlichkeit menschlicher PAS-Domänen mit denen in Bakterien legt die Funktionalität dieser Proteine als nützliche Modelle zur Bestimmung der Signalspezifität im Vergleich zu menschlichen Gegenstücken nahe. Diese Ergebnisse ebnen den Weg für die Erforschung funktioneller Studien und Arzneimittelentwicklung in PAS-Domänen und dienen gleichzeitig als Rahmen für die Untersuchung von Proteinfamilien mit vielfältigen und vielseitigen Funktionen.
PAS-Domänenverteilung im gesamten Lebensbaum
Seit der ursprünglichen Entdeckung der PAS-Superfamilie müssen die Verteilungen der Domänen im gesamten Lebensbaum noch systematisch untersucht werden. Xing und Kollegen suchten im gesamten Satz von Referenzproteomen nach diesen Domänen, um das Vorhandensein der Domäne in 66 % der archaischen, 93 % der bakteriellen und 93 % der eukaryotischen Proteome nachzuweisen. Die Domänen waren in Bakterienstämmen weit verbreitet, während sie in Archaeen ungleichmäßig und in Eukaryoten weit verbreitet waren.
Die Wissenschaftler sammelten alle PAS-haltigen Proteine aus der InterPro-Datenbank und identifizierten deren Domänenzusammensetzung. Während Histidinkinasen die häufigsten PAS-Proteine in Bakterien und Archaeen sind, sind Transkriptionsfaktoren in Eukaryoten besser verfügbar. Die Genome von Archaeen und Bakterien kodierten im Durchschnitt mehr Proteine und Domänen als die Genome von Eukaryoten.
Die bestehende Klassifizierung von PAS-Domänen spiegelt nicht ihre biologischen Funktionen wider
Die aktuelle Pfam-Datenbank der Proteinfamilien klassifiziert die PAS-Domäne in 17 Familien. Um herauszufinden, ob die aktuelle Klassifizierung von PAS-Domänen ihre biologische Funktion widerspiegelt, haben Xing et al. führte eine umfassende Literaturrecherche durch. Die Arbeit zeigte, dass die bestehende Klassifizierung der PAS-Domänen keine sensorischen Funktionen widerspiegelte.
Das Team führte außerdem eine BLAST-Suche anhand von Sequenzen aus Familien durch. Im Anschluss an diese Experimente identifizierten sie PAS-Familien mithilfe der Sequenz- und Strukturinformationen aus der NCBI-Referenzsequenzdatenbank sowie der gesamten Pfam-Datenbank.
Wichtigste Erkenntnisse
Xing und Kollegen zeigten, dass diese Domänen kurze und unterschiedliche Sequenzen aufweisen, die ihre phylogenetische Analyse erschwerten. Die Domänen hatten jedoch dieselbe Strukturfalte. Das Team entnahm 1 % der Sequenzen aus jedem Cluster und konstruierte mithilfe eines strukturgesteuerten Ansatzes phylogenetische Bäume für kurze und vielfältige Sequenzen.
Sie notierten die Sequenz-, Struktur- und phylogenetischen Informationen, die darauf hindeuten, dass PAS-Domänen in solchen Clustern unabhängig voneinander die Fähigkeiten zur Häm-Bindung entwickelt haben. Die Studie ergab außerdem, dass die eukaryotischen PAS-Domänen bakteriellen Ursprungs sind und vielversprechende Angriffspunkte für Medikamente bieten können.
Ausblick
Auf diese Weise führte das Forschungsteam 24 Jahre nach dem eine genomweite Untersuchung der PAS-Domänen (Pert-Arnt-Sim) durch neueste Analyse. In dieser Arbeit analysierte das Team fast 3 Millionen PAS-Domänen aus großen Genomen von Bakterien, Archaeen und Eukaryoten. Die Forscher präsentierten die Erkenntnisse zur Evolution, zur Genomlandschaft und zur funktionalen Diversifizierung biologischer Sensoren. Die Ergebnisse zeigten, dass mehrere PAS-Domänen in einer Vielzahl von Lebensformen vorhanden sind, und identifizierten sie auch in wichtigen Arten von Signaltransduktionsproteinen.
Da die bestehenden Klassifizierungssysteme teilweise veraltet sind, verwendeten Xing und sein Team in dieser Arbeit mehrere Methoden, um ein besseres Klassifizierungssystem zu erstellen. Die Studie zeigte, dass die PAS-Domänen universelle molekulare Sensoren sind, um gezielte Experimente zur Validierung und weiteren Untersuchung zu entwerfen.
Mehr Informationen:
Jiawei Xing et al., Ursprung und funktionelle Diversifizierung der PAS-Domäne, eines allgegenwärtigen intrazellulären Sensors, Wissenschaftliche Fortschritte (2023). DOI: 10.1126/sciadv.adi4517
Gregg L. Semenza, Hypoxie-induzierbare Faktoren in Physiologie und Medizin, Zelle (2012). DOI: 10.1016/j.cell.2012.01.021
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