Der überraschende Befund zeigt, dass Neutrophile wichtige Antitumorwaffen sein können

Weiße Blutkörperchen, die als Neutrophile bezeichnet werden, spielen laut einer überraschenden Entdeckung eines Teams unter der Leitung von Weill Cornell Medicine-Wissenschaftlern eine unterschätzte Rolle bei der Beseitigung fester Tumore.

In der Studie, veröffentlicht am 30. März in Zelleuntersuchten die Forscher, wie eine T-Zell-basierte Immuntherapie Melanomtumore zerstören konnte, obwohl vielen der Tumorzellen die Marker oder „Antigene“ fehlten, auf die die T-Zellen abzielen. Sie fanden heraus, dass die T-Zellen beim Angriff auf die Tumore einen Schwarm von Neutrophilen aktivierten – die wiederum die Tumorzellen töteten, die die T-Zellen nicht eliminieren konnten. Die Ergebnisse könnten zu neuen Immuntherapien führen, die sich diese unerwartete, aber starke Antitumor-Immunantwort zunutze machen.

„Wir neigen dazu, angeborene Zellen als Immunzellen zu betrachten, die bestenfalls dazu beitragen können, eine anfängliche T-Zell-Antwort auf einen Tumor zu stimulieren. Darüber hinaus haben viele Studien gezeigt, dass Neutrophile das Fortschreiten des Tumors unterstützen, aber hier zeigen wir, dass dies der Fall sein kann eine entscheidende Rolle bei der Eliminierung und Vervollständigung eines Tumors, der sonst einer T-Zell-Therapie entgehen würde“, sagte Dr. Taha Merghoub, Co-Senior-Autor der Studie, stellvertretender Direktor des Sandra and Edward Meyer Cancer Center, Margaret and Herman Sokol Professor of Oncology Forschung und Professor für Pharmakologie an der Weill Cornell Medicine und Co-Direktor des Ludwig Collaborative Laboratory.

„Diese Arbeit zeigt uns deutlich, dass der monolithische Begriff ‚neutrophil‘ spezifischer sein muss, basierend auf der Verwendung der Einzelzelltechnologie“, sagte Co-Senior-Autor Dr. Jedd Wolchok, der Meyer-Direktor des Meyer Cancer Center und a Professor für Medizin am Weill Cornell Medicine, Co-Direktor des Ludwig Collaborative Laboratory und Onkologe am NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. „In der Vergangenheit bezog sich dieser allgemeine Begriff auf eine Population von Zellen, von denen angenommen wurde, dass sie bei der Bekämpfung von Tumoren nicht hilfreich sind. Wir wissen jetzt, dass eine Untergruppe dieser Zellen entscheidend für die Optimierung von technisch hergestellten T-Zelltherapien zur Überwindung von Heterogenität ist.“

Krebsimmuntherapien, die die Fähigkeit von Immunzellen nutzen oder verstärken, bösartige Zellen anzugreifen, haben in den letzten zehn Jahren begonnen, die Krebsbehandlung zu revolutionieren. In einigen Fällen haben diese Therapien im Wesentlichen Krebspatienten im fortgeschrittenen Stadium geheilt, die sonst keine Überlebenschance gehabt hätten. Bei den meisten Krebsarten sind Immuntherapien jedoch nur bei einer Minderheit der Patienten wirksam. Generell müssen Forscher noch viel darüber lernen, wie Immuntherapien gegen Krebs wirken und wie ihre Wirksamkeit verbessert werden kann.

In der Studie untersuchten die Forscher eine experimentelle Immuntherapie, die ein Medikament zur Steigerung der T-Zell-Aktivität und -Proliferation sowie T-Zellen umfasst, die so verändert wurden, dass sie ein Melanom-assoziiertes Antigen erkennen. Tumore können sich manchmal einer Immuntherapie entziehen, die auf ein bestimmtes Tumorantigen abzielt, indem sie einfach aufhören, dieses Antigen zu exprimieren – die Tumorzellen, die das Antigen nicht exprimieren, werden „Escape-Varianten“ genannt. Die Forscher fanden jedoch heraus, dass ihre verstärkte T-Zell-Therapie Melanome in Standard-Mausmodellen eliminieren konnte, selbst wenn einem großen Teil der Melanomzellen das Zielantigen Trp1 fehlte.

Letztendlich stellten sie fest, dass die anfängliche Anti-Tumor-Aktivität der T-Zellen gegen Trp1-exprimierende Melanomzellen eine sekundäre tumorabtötende Reaktion auslöste – von Neutrophilen. Diese weißen Blutkörperchen sind am besten als Ersthelfer bei Infektionen und Wunden bekannt. Als Mitglieder des evolutionär älteren „angeborenen“ Immunsystems zielen sie nicht wie T-Zellen auf spezifische Antigene ab. Die Forscher kamen jedoch zu dem Schluss, dass die durch ihre T-Zell-Immuntherapie herbeigerufenen Neutrophilen tatsächlich für das Abtöten der verbleibenden, nicht Trp1-exprimierenden Melanomzellen verantwortlich waren – zumindest teilweise durch die Sekretion des hochreaktiven Moleküls Stickstoffmonoxid.

Im Rahmen der Studie identifizierten die Forscher ein charakteristisches Genexpressionsmuster in den Antitumor-Neutrophilen und stellten fest, dass in einer weit verbreiteten Datenbank zu Melanompatienten das größere Vorhandensein dieser Genexpressions-„Signatur“ in biopsierten Tumorproben mit besser assoziiert war Ergebnisse für Patienten.

Die Ergebnisse waren besonders überraschend, da frühere Studien gezeigt haben, dass Neutrophile um einen Tumor herum oft so wirken Alliierte des Tumors – der Tumor kooptiert sie, um ihm zu helfen, zu überleben und sich auszubreiten, was sie teilweise tun, indem sie andere Elemente der Antitumor-Immunität unterdrücken.

Auf jeden Fall legen die neuen Erkenntnisse nahe, dass Neutrophile im Zusammenhang mit einer starken Immuntherapie, die gentechnisch veränderte T-Zellen umfasst, die auf Tumorantigene abzielen, und eine allgemeine Verstärkung der T-Zell-Funktionen eine bedeutende Antitumor-Rolle spielen können – in der Tat eine wesentliche Rolle beim Aufwischen entkommener Tumorzellen, die den Tumor sonst am Leben erhalten würden.

„Herkömmliche T-Zell-basierte Therapien waren erfolgreich bei der Behandlung von Krebs, aber sie sind nicht so wirksam gegen heterogene Tumore, die Antigen-Escape-Varianten aufweisen, die für das Immunsystem unsichtbar sein können“, sagte Dr. Daniel Hirschhorn, Assistenzprofessor für Forschung in Pharmakologie bei Weill Cornell Medicine. „Es war unglaublich überraschend zu entdecken, dass T-Zellen-erzogene Neutrophile diese ‚unsichtbaren‘ Tumorzellen eliminieren können. Diese Entdeckung unterstreicht die Bedeutung der Mobilisierung mehrerer Arme des Immunsystems im Kampf gegen Krebs.“

Die Forscher untersuchen nun diese Anti-Tumor-Neutrophilen weiter, um festzustellen, wie sie am besten induziert und gesteuert werden können – als eigenständige Krebsbekämpfer oder als Verstärker anderer Immuntherapien.

„Ich hoffe auch, dass wir einen Weg finden können, Messungen dieser Antitumor-Neutrophilen in Tumorbiopsien als Biomarker zu verwenden, die uns helfen, die besten Therapien für Patienten auszuwählen“, sagte Dr. Merghoub.