Eine Gruppe unter der Leitung von Prof. Horacio Cabral hat eine neue Methode zur Entwicklung von Proteinkomplex-basierten Therapeutika entdeckt.
Prof. Cabral ist Gastwissenschaftler am Innovation Center for NanoMedicine (iCONM) und außerordentlicher Professor am Department of Bioengineering der Graduate School of Engineering der Universität Tokio.
Der Artikel mit dem Titel „Nano-aktivierter IL-15-Superagonist über bedingt stabilisierte Protein-Protein-Interaktionen beseitigt solide Tumoren durch präzise Immunmodulation“ lautete veröffentlicht im Zeitschrift der American Chemical Society am 2. Oktober 2024.
Proteinkomplexe sind wichtige Regulatoren verschiedener biologischer Prozesse und weisen einzigartige Funktionen auf, die sie zu vielversprechenden Kandidaten für therapeutische Anwendungen machen. Beispielsweise kann Interlukin-15 (IL-15) an seine Rezeptor-α-Domäne (IL-15Rα) binden und einen superagonistischen Komplex bilden, der die antitumorale Immunität wirksam aktivieren kann, indem er die Transpräsentation von IL-15 an Immunzellen erleichtert.
Proteinkomplexe werden jedoch hauptsächlich durch dynamische nichtkovalente Wechselwirkungen gebildet, was zu Instabilität und vorübergehender effektiver Zeit in biologischen Umgebungen führt. Daher sind Abgabestrategien erforderlich, um eine stabile Abgabe von Proteinkomplexen zu vermitteln.
Die aktuelle Studie stellt einen Polymermantel vor, der die Verwendung von Proteinkomplexen als therapeutische Wirkstoffe unterstützen soll, wie die Prototypformulierung zeigt, die den IL-15/IL-15Rα-Komplex enthält.
Die Polymerbeschichtung stabilisierte die Protein-Protein-Wechselwirkung zwischen IL-15 und IL-15Rα, was den Komplex effektiv immobilisierte, ihn von der Umgebung isolierte und einen IL-15-Nanosuperagonisten mit erhöhter Wirksamkeit ergab. In Mausmodellen zeigte der Nanosuperagonist eine verbesserte Pharmakokinetik und lieferte den intakten Proteinkomplex bei intravenöser Injektion stabil.
Darüber hinaus könnte der Nanosuperagonist aufgrund der pH-Empfindlichkeit der Polymerhülle die saure Mikroumgebung des Tumors erkennen und eine tumorselektive Aktivierung gewährleisten. In murinen Darmkrebsmodellen entzündete der Nanosuperagonist den Tumor stark, um die Krebszellen zu eliminieren, ohne immunbedingte Nebenwirkungen hervorzurufen.
Wie in dieser Studie dargestellt, könnte der IL-15/IL-15Rα-Komplex durch externe reaktive Spezies wie monomeres IL-15 oder Proteasen zerstört werden, was zu einem schnellen Zerfall des Komplexes in vivo führt.
Im Gegensatz dazu umhüllte der Polymermantel den Komplex und schützte seine Integrität in rauen Umgebungen wie dem Blutkreislauf. Somit könnte die Polymerhülle die Stabilität und Funktion des Proteinkomplexes unter In-vivo-Bedingungen fördern, was für die Erzielung therapeutischer Aktivität von entscheidender Bedeutung ist.
Im Vergleich zu den beschriebenen Methoden zur Bereitstellung von Proteinkomplexen, die sich auf die Konstruktion von Proteinstrukturen konzentrieren, um stabile Fusionsproteine zu erzeugen, umgeht dieser Polymermantel die Komplexität bei der Entwicklung und Herstellung von Protein-Engineering-Technologien.
Darüber hinaus kann das System problemlos erweitert werden, um es auf andere Proteinkomplex-Nutzlasten als den dargestellten IL-15/IL-15Rα-Komplex anzuwenden und als universelle Plattform zu dienen. Darüber hinaus vermittelte das System dank der pH-empfindlichen Beschaffenheit der Polymerhülle nicht nur eine stabile systemische Abgabe der intakten Proteinkomplexe, sondern erreichte darüber hinaus auch eine tumorgezielte Freisetzung der Ladungen.
Im Fall des IL-15-basierten Nanosuperagonisten stabilisierte die Polymerbeschichtung den IL-15/IL-15Rα-Komplex, um eine antitumorale superagonistische Wirkung zu erzielen, und die pH-kontrollierte Entschichtung des Polymers ermöglichte eine tumorspezifische Bioaktivität, die milderte die Toxizität.
Im Vergleich zu herkömmlichen IL-15-Superagonistenformulierungen auf Fusionsproteinbasis ermöglichte der Nanosuperagonist somit eine sicherere Therapie. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Polymermantel eine optimierte Plattform für die tumorzielgerichtete Abgabe von Proteinkomplexen darstellt und weitere Forschungen zu polymer- und nanobasierten Ansätzen anregen wird, um die Umsetzung von Proteinkomplexen als therapeutische Wirkstoffe zu erleichtern.
Weitere Informationen:
Pengwen Chen et al., Nanoaktivierter IL-15-Superagonist über bedingt stabilisierte Protein-Protein-Wechselwirkungen beseitigt solide Tumoren durch präzise Immunmodulation, Zeitschrift der American Chemical Society (2024). DOI: 10.1021/jacs.4c08327
Bereitgestellt vom Innovation Center of NanoMedicine