Der NSL-Komplex reguliert das intraziliäre Transportsystem

Zilien sind dünne, wimpernartige Fortsätze auf der Zelloberfläche. Sie erfüllen vielfältige Funktionen, fungieren als Mechanosensoren oder Chemosensoren und spielen eine entscheidende Rolle in vielen Signalwegen.

In den letzten Jahrzehnten hat die Organelle einen bemerkenswerten, aber gleichzeitig unheimlichen beruflichen Wandel durchgemacht. Es entwickelte sich von einer Organelle, deren Relevanz unklar war, zu einem zentralen Akteur in der Pathogenese einer großen Gruppe von Krankheiten.

Diese sogenannten Ziliopathien gehen mit einer Vielzahl von Symptomen einher, darunter Hörverlust, Sehbehinderung, Fettleibigkeit, Nierenerkrankungen und geistige Behinderung. Verschiedene Genmutationen beeinträchtigen die Bildung, Erhaltung und Funktion der Zilien, was zu diesen Ziliopathien führt, bei denen es sich manchmal um syndromale Störungen mehrerer Organe handeln kann.

Der ordnungsgemäße Aufbau, die Wartung und die Funktion der Flimmerhärchen hängen von einem Prozess ab, der als „intraziliärer Transport“ bezeichnet wird. Komponenten des intraziliären Transportsystems „laufen“ auf dem Mikrotubulus, um Fracht zwischen dem Zellkörper und der Ziliarspitze zu befördern und so eine konstante Materialversorgung sicherzustellen.

Eine Mutation von Genen, die für Komponenten innerhalb der intraziliären Transportmaschinerie kodieren, könnte zu Ziliopathien führen. In ihrer aktuellen Studie in der Zeitschrift Wissenschaftliche FortschritteDas Labor von Asifa Akhtar identifizierte den NSL-Komplex als Transkriptionsregulator von Genen, die für ihre Rolle im intraziliären Transportsystem von Zilien über mehrere Zelltypen hinweg bekannt sind.

Der NSL-Komplex ermöglicht den intraziliären Transport

Der NSL-Komplex ist ein wirksamer epigenetischer Modifikator, der Tausende von Genen in Fruchtfliegen, Mäusen und Menschen reguliert. Die meisten Funktionen des NSL-Komplexes bleiben jedoch rätselhaft und werden erst seit kurzem aufgeklärt. „Frühere Untersuchungen aus unserem Labor zeigen, dass der NSL-Komplex viele Signalwege steuert, die für die Entwicklung von Organismen und die zelluläre Homöostase entscheidend sind“, sagt Akhtar, Direktor am MPI für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg.

Der Komplex besteht aus mehreren Proteinen und ist ein Histon-Acetyltransferase (HAT)-Komplex, der die Gene auf die Aktivierung vorbereitet. „Stellen Sie sich die Genregulation als Teamarbeit verschiedener Akteure vor. Ein wichtiger Akteur ist der NSL-Komplex. Er setzt spezielle Markierungen auf den Histonproteinen, um die die DNA im Zellkern gewickelt ist, als würde man grüne Flaggen aufstellen. Diese Flaggen sagen anderen etwas.“ „Wir haben nun herausgefunden, dass der NSL-Komplex genau dies für eine Gruppe von Genen tut, die mit der Bewegung von Materialien innerhalb der Zilien verbunden sind“, sagt Tsz Hong Tsang, der Erstautor der Studie.

Ohne Bestandteile des NSL-Komplexes kann die Zelle kein Cilium bilden

Das intraziliäre Transportsystem ist von wesentlicher Bedeutung, da es zum Aufbau eines funktionsfähigen Ziliums benötigt wird. Die Zelle nutzt das intraziliäre Transportsystem, um Material von der Zilienbasis zur wachsenden Spitze zu transportieren – ähnlich wie beim Bau eines Turms. In der Studie untersuchten die Forscher anhand von Mauszellen, welche funktionellen Folgen der Verlust des NSL-Komplexes in den Zellen hat.

Sie fanden heraus, dass Fibroblastenzellen, denen das NSL-Komplexprotein KANSL2 fehlt, weder die Transportgene aktivieren noch Zilien zusammenbauen konnten. „Da Zilien die sensorischen und signalisierenden Knotenpunkte für Zellen sind, führt der Verlust von KANSL2 dazu, dass Zellen nicht in der Lage sind, den Sonic-Hedgehog-Signalweg zu aktivieren, der eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Embryonalentwicklung, der Zelldifferenzierung und der Erhaltung erwachsener Gewebe spielt.“ wie Krebs“, sagt Akhtar.

Obwohl sie winzige Vorsprünge sind, sind diese Sinnesorganellen für Zellen unglaublich wichtig. Ciliopathien, die so unterschiedliche Organe wie Niere, Leber, Auge, Ohr und Zentralnervensystem betreffen, stellen für biologische und klinische Studien weiterhin eine Herausforderung dar. Die Forscher des Max-Planck-Instituts in Freiburg hoffen, dass ihre Analyse der Rolle des NSL-Komplexes wichtige Erkenntnisse über die Regulation dieser Organellen und der mit ihnen assoziierten Gene liefern und so einen Beitrag zur menschlichen Gesundheit leisten kann.

Folgen des NSL-Verlusts in nicht bewimperten Zellen

Zilien kommen in den meisten Zelltypen des menschlichen Körpers vor. Dies erklärt, warum Ziliopathien so viele verschiedene Organe und Gewebe betreffen können, es aber auch Zellen gibt, die nicht bewimpert sind. Einer der Zelltypen, die keine Flimmerhärchen besitzen, sind reife glomeruläre Podozyten, bei denen es sich um spezielle Filterzellen in der Niere handelt. „Interessanterweise haben wir herausgefunden, dass Podozyten auch diese intraziliären Transportgene exprimieren, die durch den NSL-Komplex reguliert werden. Wir fragten uns also, was passieren würde, wenn sie diese Gene nicht einschalten könnten“, sagt Tsz Hong Tsang.

Die Forscher fanden heraus, dass der Verlust von KANSL2 in nicht bewimperten Maus-Podozyten zu Veränderungen in der Mikrotubuli-Dynamik in den Zellen führt. Mikrotubuli sind Komponenten des Zytoskeletts, die für die mechanische Stabilisierung der Zelle und den intrazellulären Transport zwischen verschiedenen Organellen verantwortlich sind.

Reife Podozyten verfügen zwar über keine Zilien, verfügen aber über spezialisierte Zellprozesse, die vom Zellkörper ausgehen und als Primär- und Sekundärprozesse bezeichnet werden und deren Funktionen stark von Komponenten des Zytoskeletts abhängen. Das Akhtar-Labor fand heraus, dass die Zytoskelettdefekte wahrscheinlich die Ursache für schwere Glomerulopathie und Nierenversagen sind, die bei Mäusen beobachtet werden, denen der NSL-Komplex fehlt, obwohl sie offenbar milder sind als der Defekt in Flimmerzellen. Diese und andere extraziliäre Funktionen intraziliärer Transportgene können helfen, die Komplexität der Symptome von Ziliopathien zu erklären.