Der epigenetische Regulator MOF steuert den mitochondrialen Stoffwechsel, wie eine neue Studie zeigt

Die komplexe Steuerung des Zellstoffwechsels beruht auf dem koordinierten und harmonischen Zusammenspiel zwischen Zellkern und Mitochondrien. Einerseits sind Mitochondrien die Drehscheibe für die Produktion essentieller Metaboliten, die nicht nur zur Deckung des Energiebedarfs der Zelle benötigt werden, sondern auch als Bausteine ​​für den Aufbau sowohl genetischer als auch epigenetischer Landschaften im Zellkern dienen. Andererseits werden die meisten mitochondrialen Stoffwechselenzyme durch das Kerngenom kodiert, wodurch die Funktion dieser beiden Organellen stark voneinander abhängig ist.

Die interorganellare Kommunikation wird durch Moleküle unterstützt, die zwischen diesen beiden Kompartimenten pendeln. Die Histon-Acetyltransferase MOF, ein Enzym und klassischer epigenetischer Regulator, ist ein solcher Wanderer zwischen diesen beiden Welten.

Ein Forscherteam des Max-Planck-Instituts für Immunbiologie und Epigenetik deckt nun in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Universitäten Freiburg und Bonn den entscheidenden Einfluss von MOF auf die Zellphysiologie und -funktion in Kompartimenten außerhalb des Zellkerns auf.

Die Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift Naturstoffwechseldeckt die entscheidende Rolle von MOF bei der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Integrität durch einen Prozess namens Proteinacetylierung auf. Die Ergebnisse geben Aufschluss über die spezifischen Mechanismen, die für die Regulierung der Proteinacetylierung mitochondrialer Proteine ​​verantwortlich sind, und vertiefen das Verständnis dafür, wie Zellen ihre Stoffwechselleistung optimieren.

MOF als molekulare Brücke zwischen Epigenetik und Stoffwechsel

„MOF ist ein hochkonserviertes Protein. Wir finden es in Drosophila, bei Mäusen und beim Menschen. Zusammen mit anderen Molekülen bildet es einen Komplex, der Histonproteine ​​acetyliert und dadurch die Transkriptionsaktivierung fördert. Im Zellkern ist unsere DNA um diese Histone gewickelt.“ und bildet Chromatin“, erklärt Asifa Akhtar. Akhtar ist Direktor am MPI für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg und Mitglied des Exzellenzclusters CIBSS – Center for Integrative Biological Signalling Studies an der Universität Freiburg.

„Die Aktivität von MOF bindet Acetylgruppen an die Histone, entspannt die Verdichtung des Chromatins im Zellkern und macht Gene lesbar.“

In früheren Studien konnte das Labor von Asifa Akhtar MOF und mehrere seiner Proteinpartner in Mitochondrien nachweisen. Der genaue Einfluss der enzymatischen Aktivität von MOF auf die Mitochondrienfunktion und den Zellstoffwechsel blieb jedoch unbekannt.

„Die Beobachtung, dass MOF außerhalb des Zellkerns lokalisiert war, weckte unser weiteres Interesse, zu erforschen, was diese Acetyltransferase mit mitochondrialen Proteinen macht, und die Proteinacetylierung als umfassenderes Phänomen in Mitochondrien zu untersuchen“, sagt Sukanya Guhathakurta, Erstautorin der Studie.

Proteinacetylierung über Histonproteine ​​hinaus

Eine Zusammenarbeit zwischen dem Team von Asifa Akhtar und den Gruppen von Thomas Becker (Uni Bonn) und Nikolaus Pfanner (Uni Freiburg und CIBSS) ergab nun, dass MOF eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Physiologie und Funktion der Mitochondrien spielt.

„In unseren Studien an Mäusen haben wir einen einzigartigen Satz mitochondrialer Proteine ​​identifiziert, deren Acetylierungsstatus sich bei Verlust von MOF und den damit verbundenen komplexen Mitgliedern ändert, was zu einer Kaskade mitochondrialer Defekte führt, einschließlich Fragmentierung und verringerter Cristae-Dichte sowie beeinträchtigter Oxidation.“ Phosphorylierung“, sagt Guhathakurta.

Die Mitochondrienfunktion ist für die zelluläre Energieproduktion und viele physiologische Prozesse von wesentlicher Bedeutung. Eine Fehlregulation der mitochondrialen Physiologie und Funktion ist mit mehreren Krankheiten wie Krebs, Herzinsuffizienz und neurodegenerativen Erkrankungen verbunden.

Es ist sehr wenig darüber bekannt, wie die Acetylierung mitochondrialer Proteine ​​ihre biochemischen Eigenschaften und funktionellen Konsequenzen verändert. Das Freiburger Team zeigt, dass COX17 ein wichtiges Ziel der MOF-vermittelten Acetylierung ist. COX17 hilft beim Aufbau eines entscheidenden Teils des Energieproduktionsprozesses in den Mitochondrien, dem sogenannten Komplex IV. Dieser Komplex ist für die Energieerzeugung durch oxidative Phosphorylierung in Zellen von entscheidender Bedeutung.

„Wir zeigen, dass die Acetylierung von COX17 seine Funktion stimuliert, was die Bedeutung der Proteinacetylierung bei der Regulierung der oxidativen Phosphorylierung hervorhebt, wohingegen der Verlust seiner Acetylierung sie beeinträchtigt, was einen beispiellosen Funktionsgewinn durch die Acetylierung eines mitochondrialen Proteins zeigt. Dies stellt einen bedeutenden Fortschritt dar.“ unser Verständnis darüber, wie epigenetische Regulatoren wie MOF den Zellstoffwechsel beeinflussen“, sagt Asifa Akhtar.

Patienten mit MOF-Mutationen weisen mitochondriale Defekte auf

Die Implikationen dieser Entdeckung sind weitreichend und legen nahe, dass das Gleichgewicht der Proteinacetylierung in den Mitochondrien ein entscheidender Faktor beim Schutz von Zellen vor einer Stoffwechselkatastrophe sein könnte.

Diese neuartige Erkenntnis stellt das herkömmliche Denken über die Rolle epigenetischer Faktoren und ihren Einfluss auf die Zellfunktion in Frage. Die Forschung vertieft jedoch nicht nur unser Verständnis der mitochondrialen Biologie. Es wirft auch Licht auf molekulare Wege, die Pathologien bei einer Entwicklungsstörung auslösen, was dazu beitragen könnte, den Weg für mögliche therapeutische Interventionen in der Zukunft zu ebnen.

Das Team erweiterte seine Ergebnisse bei Mäusen auf menschliche Patienten, die Mutationen in der kodierenden Sequenz des MOF-Gens aufwiesen. Die Patienten leiden unter globaler Entwicklungsverzögerung, geistiger Behinderung, Epilepsie und anderen Entwicklungsanomalien.

„Wir waren sehr erfreut zu sehen, dass wir die respiratorischen Defekte in von Patienten stammenden Fibroblasten mit dem Acetylierungs-Mimetikum COX17 oder dem mitochondrialen Pool von MOF teilweise rückgängig machen konnten“, sagt Sukanya Guhathakurta über die Zellkulturexperimente, die sie mit den Zellen der Patienten durchgeführt haben. Material.

Die Freiburger Forscher sind davon überzeugt, dass diese Erkenntnisse das Interesse medizinischer Forscher wecken könnten. Es ist bekannt, dass mitochondriale Dysfunktion zu einer Klasse von Krankheiten beiträgt, und diese Studie zeigt einen potenziell wichtigen Zusammenhang zwischen mitochondrialer Dysfunktion und Entwicklungsstörungen auf.