FMI-Forscher haben ein synthetisches Protein identifiziert, das die Aktivität eines an Virusinfektionen beteiligten Zellwegs dämpft. Die Erkenntnisse könnten helfen, Medikamente zu entwickeln, die Viren wie Influenza A und Zika bekämpfen.
Das Influenza-A-Virus betrifft weltweit Millionen von Menschen und kann zu schwerwiegenden Komplikationen führen, darunter bakterielle Lungenentzündung, Ohrinfektionen und die Verschlechterung von Langzeiterkrankungen.
Sobald das Grippevirus in eine Körperzelle eindringt, muss es sein genetisches Material freisetzen, das in eine Proteinhülle namens Kapsid verpackt ist. Dazu entführt das Virus einen Teil der molekularen Maschinerie der Zelle: Lose an das Virus gebunden sind Ketten eines Proteins namens Ubiquitin, das mit einem zellulären Enzym namens HDAC6 interagiert; Gleichzeitig bindet HDAC6 an Bestandteile des Zellskeletts und an Motorproteine, wodurch das Kapsid in Stücke gerissen wird, damit es von der Abfallentsorgungsmaschinerie der Zelle abgebaut werden kann. Durch das Öffnen des Kapsids wird das genetische Material des Virus in der Zelle freigesetzt, was die Virusinfektion erleichtert.
Um zu testen, ob eine Störung der Wechselwirkung von HDAC6 mit Ubiquitin eine Grippeinfektion verhindern könnte, untersuchten Longlong Wang und seine Kollegen in der Matthias-Gruppe DARPins, eine Klasse synthetischer Proteine, die an eine Vielzahl von Zielen binden können. Die Forscher fanden ein DARPin, das in der Lage war, sich an HDAC6 zu binden und es daran zu hindern, an Ubiquitin zu binden, sowohl in Reagenzgläsern als auch in Zellen, die in einer Schale gezüchtet wurden. Zellen, die dieses DARPin exprimieren, zeigten reduzierte Infektionsraten nicht nur mit Influenza A, sondern auch mit dem Zika-Virus. Das Zika-Virus, das durch Mückenstiche übertragen wird, verursacht eine Krankheit, die bei schwangeren Frauen zu Totgeburten oder Geburtsfehlern wie einem unterdurchschnittlich kleinen Kopf und Gehirn führen kann.
Die Ergebnisse, veröffentlicht in Zellberichte am 26. April schlagen vor, dass die Bindung von HDAC6 an Ubiquitin ein attraktives Ziel für die Arzneimittelforschung ist, und die Verhinderung dieser Bindung könnte helfen, Infektionen mit Viren wie Influenza A und Zika zu bekämpfen.
Viren akkumulieren schnell Mutationen, die Resistenzen gegen antivirale Medikamente verleihen könnten, sagt der leitende Studienautor Patrick Matthias. Aus diesem Grund, fügt er hinzu, seien Wissenschaftler daran interessiert, auf zelluläre Signalwege abzuzielen, wie den, auf den sein Team abzielt. „Wir haben nur sehr wenige Medikamente gegen Viren, daher gibt es Raum für Fortschritte in der Zukunft.“
Longlong Wang et al., Die Unterbrechung der HDAC6-Ubiquitin-Interaktion beeinträchtigt die Infektion durch Influenza- und Zika-Virus sowie zelluläre Stresswege, Zellberichte (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110736