Das theoretische Modell hilft zu erklären, wie die Zellidentität bei der Zellteilung erhalten bleibt

Jede Zelle im menschlichen Körper enthält dieselben genetischen Anweisungen, die in ihrer DNA kodiert sind. Allerdings exprimiert jede Zelle von etwa 30.000 Genen nur die Gene, die sie benötigt, um eine Nervenzelle, eine Immunzelle oder einen der anderen Hunderten von Zelltypen im Körper zu werden.

Das Schicksal jeder Zelle wird größtenteils durch chemische Modifikationen der Proteine ​​bestimmt, die ihre DNA schmücken; Diese Modifikation wiederum steuert, welche Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Wenn Zellen jedoch ihre DNA kopieren, um sich zu teilen, verlieren sie die Hälfte dieser Modifikationen, sodass sich die Frage stellt: Wie bewahren Zellen die Erinnerung daran, welche Art von Zelle sie sein sollen?

Eine neue MIT-Studie schlägt ein theoretisches Modell vor, das erklärt, wie diese Erinnerungen bei der Zellteilung von Generation zu Generation weitergegeben werden. Das Forschungsteam geht davon aus, dass im Zellkern jeder Zelle das 3D-Faltmuster ihres Genoms bestimmt, welche Teile des Genoms durch diese chemischen Modifikationen markiert werden.

Nachdem eine Zelle ihre DNA kopiert hat, gehen die Markierungen teilweise verloren, aber die 3D-Faltung ermöglicht es jeder Tochterzelle, die zur Aufrechterhaltung ihrer Identität erforderlichen chemischen Markierungen problemlos wiederherzustellen. Und jedes Mal, wenn sich eine Zelle teilt, ermöglichen chemische Markierungen der Zelle, die dreidimensionale Faltung ihres Genoms wiederherzustellen. Auf diese Weise kann durch das Jonglieren der Erinnerung zwischen 3D-Faltung und Markierungen die Erinnerung über Hunderte von Zellteilungen hinweg erhalten bleiben.

„Ein wesentlicher Aspekt der Zelltypenunterschiede besteht darin, dass unterschiedliche Gene an- oder ausgeschaltet werden. Es ist sehr schwierig, einen Zelltyp in einen anderen umzuwandeln, da diese Zustände sehr engagiert sind“, sagt Jeremy Owen Ph.D., der Hauptautor der Studie Studie. „Was wir in dieser Arbeit getan haben, ist die Entwicklung eines einfachen Modells, das qualitative Merkmale der chemischen Systeme in Zellen hervorhebt und zeigt, wie sie funktionieren müssen, um Erinnerungen an die Genexpression stabil zu machen.“

Leonid Mirny, Professor am Institute for Medical Engineering and Science und der Fakultät für Physik des MIT, ist der leitende Autor des Buches Papierdas in erscheint Wissenschaft. Der ehemalige MIT-Postdoc Dino Osmanović ist ebenfalls Autor der Studie.

Erinnerung bewahren

Im Zellkern ist die DNA um Proteine, sogenannte Histone, gewickelt und bildet eine dicht gepackte Struktur, die als Chromatin bekannt ist. Histone können eine Vielzahl von Modifikationen aufweisen, die dabei helfen, zu steuern, welche Gene in einer bestimmten Zelle exprimiert werden. Diese Modifikationen erzeugen ein „epigenetisches Gedächtnis“, das einer Zelle hilft, ihren Zelltyp beizubehalten. Wie diese Erinnerung jedoch an die Tochterzellen weitergegeben wird, ist ein Rätsel.

Frühere Arbeiten von Mirnys Labor haben gezeigt, dass die 3D-Struktur gefalteter Chromosomen teilweise durch diese epigenetischen Modifikationen oder Markierungen bestimmt wird. Sie fanden insbesondere heraus, dass bestimmte Chromatinregionen mit Markierungen, die Zellen anweisen, ein bestimmtes DNA-Segment nicht zu lesen, sich gegenseitig anziehen und dichte Klumpen namens Heterochromatin bilden, die für die Zelle schwer zugänglich sind.

In ihrer neuen Studie wollten Mirny und seine Kollegen die Frage beantworten, wie diese epigenetischen Merkmale von Generation zu Generation erhalten bleiben. Sie entwickelten ein Computermodell eines Polymers mit einigen markierten Regionen und stellten fest, dass diese markierten Regionen ineinander kollabierten und einen dichten Klumpen bildeten. Dann untersuchten sie, wie diese Zeichen verloren und gewonnen werden.

Wenn eine Zelle ihre DNA kopiert, um sie auf zwei Tochterzellen aufzuteilen, erhält jede Kopie etwa die Hälfte der epigenetischen Markierungen. Die Zelle muss dann die verlorenen Markierungen wiederherstellen, bevor die DNA an die Tochterzellen weitergegeben wird, und die Art und Weise, wie die Chromosomen gefaltet wurden, dient als Blaupause dafür, wohin diese verbleibenden Markierungen gelangen sollen.

Diese Modifikationen werden durch spezielle Enzyme hinzugefügt, die als „Reader-Writer“-Enzyme bekannt sind. Jedes dieser Enzyme ist spezifisch für eine bestimmte Markierung, und sobald sie vorhandene Markierungen „lesen“, „schreiben“ sie zusätzliche Markierungen an nahegelegenen Stellen. Wenn das Chromatin bereits in eine 3D-Form gefaltet ist, sammeln sich Markierungen in Regionen an, die bereits von der Elternzelle geerbte Modifikationen aufweisen.

„Es gibt mehrere Hinweise, die darauf hindeuten, dass die Ausbreitung in 3D erfolgen kann. Das heißt, wenn zwei Teile räumlich nahe beieinander liegen, auch wenn sie entlang der DNA nicht benachbart sind, kann die Ausbreitung von einem Teil zum anderen erfolgen.“ „, sagt Owen. „So kann die 3D-Struktur die Ausbreitung dieser Markierungen beeinflussen.“

Dieser Prozess ähnelt der Ausbreitung einer Infektionskrankheit, denn je mehr Kontakte eine Chromatinregion mit anderen Regionen hat, desto wahrscheinlicher ist es, dass sie verändert wird, genauso wie es bei einer Person, die für eine bestimmte Krankheit anfällig ist, wahrscheinlicher ist, infiziert zu werden da ihre Anzahl an Kontakten zunimmt. In dieser Analogie sind dichte Regionen mit Heterochromatin wie Städte, in denen die Menschen viele soziale Interaktionen haben, während der Rest des Genoms mit dünn besiedelten ländlichen Gebieten vergleichbar ist.

„Das bedeutet im Wesentlichen, dass die Markierungen überall in der dichten Region vorhanden sein werden und überall außerhalb sehr spärlich sein werden“, sagt Mirny.

Das neue Modell legt mögliche Parallelen zwischen epigenetischen Erinnerungen, die in einem gefalteten Polymer gespeichert sind, und Erinnerungen, die in einem neuronalen Netzwerk gespeichert sind, nahe, fügt er hinzu. Markierungsmuster können als analog zu den Verbindungsmustern angesehen werden, die zwischen Neuronen gebildet werden, die in einem neuronalen Netzwerk gemeinsam feuern.

„Im Großen und Ganzen deutet dies darauf hin, dass der von uns beschriebene epigenetische Gedächtnismechanismus ähnlich wie neuronale Netze in der Lage ist, sehr komplexe Informationsverarbeitung durchzuführen, möglicherweise in der Lage ist, Informationen zu verarbeiten und nicht nur zu speichern“, sagt er.

Epigenetische Erosion

Während dieses Modell eine gute Erklärung dafür zu bieten schien, wie das epigenetische Gedächtnis aufrechterhalten werden kann, fanden die Forscher heraus, dass die Aktivität des Reader-Writer-Enzyms letztendlich dazu führen würde, dass das gesamte Genom mit epigenetischen Modifikationen bedeckt ist. Als sie das Modell änderten, um das Enzym schwächer zu machen, deckte es nicht genügend Teil des Genoms ab und Erinnerungen gingen nach einigen Zellgenerationen verloren.

Damit das Modell die Erhaltung epigenetischer Markierungen genauer berücksichtigen kann, fügten die Forscher ein weiteres Element hinzu: die Begrenzung der Menge des verfügbaren Reader-Writer-Enzyms. Sie fanden heraus, dass ihre Modellzellen ihr epigenetisches Gedächtnis bis zu Hunderten von Generationen lang genau aufrechterhalten konnten, wenn die Enzymmenge zwischen 0,1 und 1 Prozent der Anzahl der Histone gehalten wurde (ein Prozentsatz, der auf Schätzungen der tatsächlichen Häufigkeit dieser Enzyme basiert). , abhängig von der Komplexität des epigenetischen Musters.

Es ist bereits bekannt, dass Zellen mit zunehmendem Alter beginnen, ihr epigenetisches Gedächtnis zu verlieren, und die Forscher planen nun zu untersuchen, ob der in diesem Artikel beschriebene Prozess möglicherweise eine Rolle bei der epigenetischen Erosion und dem Verlust der Zellidentität spielt. Sie planen auch, eine Krankheit namens Progerie zu modellieren, bei der Zellen eine genetische Mutation aufweisen, die zum Verlust von Heterochromatin führt. Menschen mit dieser Krankheit erfahren eine beschleunigte Alterung.

„Der mechanistische Zusammenhang zwischen diesen Mutationen und den epigenetischen Veränderungen, die letztendlich auftreten, ist nicht gut verstanden“, sagt Owen. „Es wäre großartig, ein Modell wie unseres zu verwenden, bei dem es neben der Polymerdynamik auch dynamische Markierungen gibt, um zu versuchen, das zu erklären.“

Die Forscher hoffen auch, mit Kooperationspartnern zusammenzuarbeiten, um einige der Vorhersagen ihres Modells experimentell zu testen, was durch die Veränderung des Niveaus der Reader-Writer-Enzyme in lebenden Zellen und die Messung der Auswirkung auf das epigenetische Gedächtnis erreicht werden könnte.

Diese Geschichte wurde mit freundlicher Genehmigung von MIT News erneut veröffentlicht (web.mit.edu/newsoffice/), eine beliebte Website mit Neuigkeiten über MIT-Forschung, Innovation und Lehre.