Das Team identifiziert einen Nährstoff, nach dem sich Krebszellen sehnen

Arginin ist eine Aminosäure, die natürlicherweise von unserem Körper produziert wird und reichlich in Fisch, Fleisch und Nüssen enthalten ist, die wir essen. Aber wie neuere Forschungen in Wissenschaftliche Fortschritte zeigt, ist Arginin auch für Krebszellen ein essentieller Nährstoff. Und wenn sie davon ausgehungert werden, könnten Tumore möglicherweise anfälliger für die natürliche Immunantwort des Körpers werden.

Forscher vom Laboratory of Systems Cancer Biology von Sohail Tavazoie an der Rockefeller University haben herausgefunden, dass diese Aminosäure bei einer Vielzahl von menschlichen Krebsarten begrenzt ist, was diese Zellen dazu veranlasst, nach einer cleveren genetischen Problemumgehung zu suchen: Wenn der Argininspiegel sinkt, manipulieren sie Proteine, die ihnen zur Verfügung stehen nehmen Arginin und andere Aminosäuren effizienter auf. Und bemerkenswerterweise induzieren sie, um weiter zu wachsen, Mutationen, die ihre Abhängigkeit davon verringern.

„Es ist, als hättest du ein Lego-Set und versuchst, ein schickes Modellflugzeug zu bauen, und dir gehen die richtigen Steine ​​aus“, sagt Erstautor Dennis Hsu, ein ehemaliges Mitglied von Tavazoies Labor und jetzt Arzt und Wissenschaftler am UPMC Hillman Cancer Center in Pittsburgh. „Die einzige Möglichkeit, das Flugzeug noch zu bauen, wäre, wenn Sie Blaupausen geändert hätten, die die fehlenden Steine ​​nicht benötigen.“

Die Arginin-Krebs-Verbindung

Auf zellulärer Ebene spielt Arginin eine Rolle bei einer Vielzahl von Prozessen, von der Entsorgung von Stickstoffabfällen bis hin zur Proteinsynthese. Es ist auch eine der wenigen Aminosäuren, von denen gezeigt wurde, dass sie regulieren, wie Immunzellen auf Krebs und andere Arten von immunologischen Auslösern reagieren, sagt Hsu.

Sein Defizit ist beispielsweise mit entzündeten Geweben von Menschen mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, entzündlichen Darmerkrankungen oder einer H. pylori-Infektion verbunden, deren Gewebe einen niedrigen Argininspiegel aufweisen können. Wenn Menschen mit diesen Erkrankungen nicht behandelt werden, haben sie ein höheres Risiko, an Magen- oder Darmkrebs zu erkranken.

Die Forscher entdeckten die Arginin-Krebs-Verbindung als Teil einer größeren Studie über Codons, Tripletts von DNA-Basen, die jeweils das Rezept für die Herstellung einer einzelnen Aminosäure enthalten. Beim Durchkämmen des Cancer Genome Atlas dokumentierte Hsu Tausende von Fällen von Codon-Mutationen, aber einer stach unter allen Krebsarten hervor: Arginin-Codons, die während Mutationen weit mehr verloren gingen, als sie hätten sein sollen. Magen- und Darmkrebs zeigten den dramatischsten Mangel.

„Das war eine sehr überraschende Entdeckung, mit der wir nicht gerechnet hatten“, sagt Tavazoie.

Wie es zu den ersten Arginin-Tropfen kam, wissen die Forscher nicht. „Wir glauben, dass sich einige Krebsarten unter Bedingungen mit niedrigem Arginingehalt entwickeln und diese Geschichte in ihrer DNA tragen“, sagt Hsu.

Zelluläre Unterernährung

Hsu und seine Co-Autoren verbrachten Monate im Labor, um Krebszellen zu züchten und ihnen dann Arginin zu entziehen. Während sie die Zellen durch mehrere Runden zellulärer Mangelernährung führten, begannen die Krebszellen zu mutieren, während sie verschiedene Wege versuchten, um sich den Zugang zu einer erneuten Versorgung mit dem essentiellen Nahrungsbestandteil zu sichern. Nicht alle diese Strategien funktionierten.

Eine erfolgreiche Methode war die Erhöhung der Menge an Aminosäuretransportproteinen, damit die Zellen Arginin und andere Aminosäuren effizienter aufnehmen können. Aber selbst diese funktionalen Imitate waren eher dürftige Quellen. In der Zwischenzeit verstärkten sich die Fehler, als sich die Zellen replizierten, was zu Veränderungen des Genoms wie mutierten Genen und missgebildeten Proteinen führte.

In einem anderen Experiment fand Hsu eine Zunahme der Anzahl von Mutationen in Richtung Codons, die Aminosäuren produzieren, die in der Umgebung der Krebszellen häufiger vorkamen. Diese wurden plötzlich appetitlicher für die Krebszellen, die anscheinend versuchten, sich mit dem zufrieden zu geben, was sie hatten – ähnlich wie das Zusammenbasteln einer Mahlzeit aus ein paar zufälligen Gegenständen, die sich zufällig in Ihrem Kühlschrank befinden.

Die Verknüpfung eines bestimmten Nährstoffs mit einer bestimmten DNA-Veränderung durch diese Art der sogenannten gerichteten Evolution „wurde unseres Wissens zuvor noch nicht berichtet“, sagt Tavazoie.

Von der roten Flagge bis zum Volltreffer

Interessanterweise könnte diese Fähigkeit, Codons dazu zu bringen, ihren Befehlen nachzukommen, möglicherweise zum Untergang der Krebszellen führen. Das liegt daran, dass die Zellen beim Versuch, sich selbst unterernährt am Leben zu erhalten, so viele Mutationen ansammeln, dass sie für das Immunsystem sehr seltsam aussehen können.

„Aufgrund all der Mutationen hat man eine Menge zufälliger, abnormal aussehender Proteine, und diese werden vom Immunsystem eher als etwas erkannt, das dort nicht hingehört“, sagt Hsu. Einst tief mutierte, Arginin-verhungerte Krebszellen, die möglicherweise unter dem Radar des Immunsystems hätten fliegen können, könnten nun eine zerfetzte rote Fahne dagegen schwenken.

Die Ergebnisse haben potenzielle Auswirkungen auf die Immuntherapie. „Indem Sie eine Krebszelle aushungern, können Sie vielleicht die Gewinnung neuer Mutationen fördern, die dann vom Immunsystem erkannt werden können“, sagt Hsu. „Wir haben das nicht getestet, aber es wäre eine wirklich coole Sache, es zu versuchen.“