Ein Forschungsteam unter der gemeinsamen Leitung von Chemikern der City University of Hong Kong (CityU) entdeckte kürzlich neuartige, hochwirksame Antikrebsmittel mit dreidimensionalen Strukturen, die eine hohe Antikrebsaktivität, geringe Toxizität und die Fähigkeit aufweisen, Arzneimittelresistenzen in Krebszellen zu überwinden. Die Ergebnisse helfen dabei, eine neue Richtung für die Entwicklung von Krebsmedikamenten einzuschlagen.
Krebs ist seit langem eine verheerende Krankheit, die Millionen von Menschen weltweit betrifft. Trotz Fortschritten in der Behandlung haben aktuelle Krebsmedikamente oft eine begrenzte Wirksamkeit, mangelnde Krebsselektivität, schwerwiegende Nebenwirkungen und Arzneimittelresistenz in Krebszellen.
„Die Struktur von Arzneimitteln hat großen Einfluss auf ihre Antikrebsleistung“, erklärte Dr. Zhu Guangyu, außerordentlicher Professor in der Abteilung für Chemie der CityU. „Die meisten Krebsmedikamente haben planare Strukturen; die Entwicklung neuer Verbindungen mit dreidimensionalen Strukturen könnte eine Gelegenheit bieten, die Einschränkungen der derzeitigen Krebsmedikamente anzugehen.“
In Zusammenarbeit mit Forschern der Hong Kong University of Science and Technology (HKUST) testete das Team eine neue Klasse dreidimensionaler und chiraler Verbindungen, die eine vielversprechende Antikrebsaktivität aufweisen und Wirkmechanismen präsentieren, die sich von herkömmlichen Antikrebsmedikamenten unterscheiden, um Arzneimittelresistenzen zu überwinden.
Das Team entwickelte zunächst eine neue, hocheffiziente katalytische Synthesestrategie, um eine neue Klasse von dreidimensionalen und chiralen Tetraarylmethanverbindungen zu erhalten, die eine bessere Antikrebsaktivität und eine geringere Toxizität als das klinische Antikrebsmedikament Doxorubicin aufweisen.
In ihren Experimenten testete das Forschungsteam die Verbindungen mit Krebszellen in vitro, wobei Doxorubicin als Kontrolle verwendet wurde. Sie fanden heraus, dass die Tetraarylmethanverbindungen zytotoxischer für Krebszellen waren, einschließlich Lungenkrebsstammzellen (LCSCs), die für ihre Arzneimittelresistenz gegenüber klinischen Chemotherapeutika berüchtigt sind, was zu einem Behandlungsversagen führte. Die Verbindung zeigte auch eine bessere Selektivität für Krebszellen, da sie normale lebende Zellen weniger schädigte, was auf eine geringere Toxizität hindeutet.
Das Team analysierte außerdem die Struktur-Wirkungs-Beziehung synthetisierter Verbindungen. Sie fanden heraus, dass das Vorhandensein bestimmter Substituenten, einschließlich Halogen- und Hydroxylgruppen, an bestimmten Positionen der Tetraarylmethanverbindungen ihre Zytotoxizität gegenüber Krebszellen signifikant verbesserte.
Nach der Behandlung mit der synthetisierten Verbindung begannen einige Krebszellen abzusterben, da Organellenschwellung, Permeabilisierung der Zellmembran, Kernschrumpfung und Fragmentierung beobachtet wurden. Dies deutet darauf hin, dass der nekrotische Zelltod durch die Tetraarylmethan-Verbindungen ausgelöst worden sein könnte.
Im Kampf gegen Krebs verlassen sich die meisten derzeit verfügbaren Krebsmedikamente auf die Aktivierung apoptotischer Signalwege, um Krebszellen zu eliminieren. Ein vielversprechender neuer Forschungsweg zur Verringerung der Arzneimittelresistenz liegt jedoch in der Entwicklung neuartiger Antikrebsmittel, die auf alternative Zelltodwege abzielen. In ihren Experimenten fand das Team heraus, dass diese innovativen Verbindungen einen anderen Zelltodweg induzieren.
Dies deutet darauf hin, dass die Verbindungen die durch herkömmliche Arzneimittel erzeugten Resistenzmechanismen umgehen können, was sie für die weitere Erforschung auf dem Gebiet der Krebsbehandlung äußerst wünschenswert macht.
„Die zufriedenstellende Antikrebsleistung und der einzigartige Mechanismus machen diese Verbindungen zu potenziellen Kandidaten für Antikrebsmittel für die weitere Entwicklung“, sagte Dr. Zhu. Das Team plant, weitere Verbindungen zu synthetisieren und weitere Experimente durchzuführen, um ihre Antikrebsleistung zu bewerten.
Ihre Ergebnisse wurden in veröffentlicht Natursynthese.
Mehr Informationen:
Xuefeng Tan et al., Enantioselektive Synthese von Tetraarylmethanen durch meta-Hydroxyl-dirigierte Benzylsubstitution, Natursynthese (2023). DOI: 10.1038/s44160-022-00211-4