Um der globalen Bedrohung durch Antibiotikaresistenzen zu begegnen, sind Wissenschaftler auf der Suche nach neuen Wegen, das Abwehrsystem einer Bakterienzelle zu umgehen. Basierend auf den Erkenntnissen einer früheren Krebsstudie haben Forscher der University of Toronto (U of T) neuartige Verbindungen entwickelt, die die Selbstzerstörung von Bakterienzellen auslösen.
Die Ergebnisse des Teams erscheinen im Zeitschrift für Medizinische Chemie.
Die neue Form von Antibiotika zielt auf ein natürlich vorkommendes Enzym ab – kurz ClpP, die proteolytische Untereinheit der caseinolytischen Protease –, das alte oder defekte Proteine zersetzt und eine wesentliche Rolle bei der zellulären Haushaltsführung spielt. Die neue Verbindung bringt das ClpP-Enzym auf Hochtouren, so dass es beginnt, Proteine zu zerkauen, die es nicht sollte, und schließlich seine eigene Zelle von innen heraus tötet.
„Die meisten Antibiotika hemmen einen Prozess“, sagt Dr. Walid A. Houry, Professor für Biochemie an der University of Toronto. „Mit diesem Ansatz regulieren wir einen Prozess falsch, und das ermöglicht uns die Entwicklung dieser neuen Klasse von Verbindungen, von denen wir hoffen, dass sie schließlich in eine Klinik gelangen.“ Houry arbeitete eng mit Dr. Robert Batey und Kollegen zusammen, um auf ihrer bisherigen Arbeit in diesem Bereich aufzubauen.
„Es stellt sich heraus, dass die [enzyme] in Krebszellen vorhanden ist, ist auch in Bakterien vorhanden. Bei diesem Projekt bestand das Schwierige darin, einen Weg zu finden, das bakterielle ClpP zu treffen, nicht aber das menschliche ClpP“, fügt Houry hinzu.
Bildnachweis: Canadian Light Source
Die Canadian Light Source (CLS) an den CMCF-Beamlines der University of Saskatchewan (USask) ermöglichte es Hourys Team, die strukturellen Unterschiede zwischen menschlichem und bakteriellem ClpP zu visualisieren und zu verstehen, wie sich ihre neuen Verbindungen beim Angriff auf ClpP verhielten. Die Gruppe nutzte die geringfügigen strukturellen Unterschiede zwischen menschlichen und bakteriellen Enzymen, um Verbindungen zu entwickeln, die schädliche Bakterien bekämpfen können, ohne dabei menschliche Zellen zu schädigen.
Dieser neue Antibiotika-Ansatz birgt laut Houry großes Potenzial für die Behandlung bakterieller Infektionen wie Meningitis und Gonorrhoe.
Weitere Informationen:
Funing Lin et al, Strukturbasiertes Design und Entwicklung von Phosphinoxiden als neuartiger Chemotyp für Antibiotika, die bakterielle ClpP-Proteasen fehlregulieren, Zeitschrift für Medizinische Chemie (2024). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00773