Während der Embryonalentwicklung entscheiden zwei unterschiedliche Kaskaden genetischer Signale darüber, ob aus den Keimdrüsen des Embryos Hoden oder Eierstöcke werden und sich der Embryo somit zu einem Mann oder einer Frau entwickelt. Störungen in diesem Prozess verursachen Störungen in der sexuellen Entwicklung, die durch eine Diskrepanz zwischen geschlechtsbestimmenden Chromosomen, Keimdrüsen (Eierstöcken oder Hoden) und der Anatomie der Genitalien gekennzeichnet sind. Die Inkompatibilität kann sich in vielen und unterschiedlichen Formen äußern, wie zum Beispiel unklare Genitalien oder eine Kombination von männlichen und weiblichen physiologischen Merkmalen. Diese Erkrankung wird als Störungen der Geschlechtsentwicklung (DSD) mit einer Prävalenz von 1 von 4.500 Neugeborenen bezeichnet.
Eine der größten Herausforderungen in der Geschlechtsumkehrforschung ist das Fehlen eines In-vitro-Systems zur Modellierung und Untersuchung von Varianten, die bei DSD-Personen gefunden wurden. Eine heute von Forschern der Bar-Ilan-Universität veröffentlichte Studie bietet eine Lösung für diese Herausforderung durch die Entwicklung neuer Werkzeuge zur Schaffung der somatischen/unterstützenden Zellen der Keimdrüse und damit zur Modellierung von Stammzellen, die von einem DSD-Individuum in einer Schale stammen. Dies erleichtert zum ersten Mal die Möglichkeit, mit der Untersuchung von DSD-Pathologien in der Laborschale in einem menschenbezogenen Kontext (und nicht über Mausmodelle) zu beginnen.
Die von Dr. Nitzan Gonen von der Goodman-Fakultät für Biowissenschaften und dem Institut für Nanotechnologie und fortgeschrittene Materialien der Bar-Ilan-Universität in Zusammenarbeit mit dem Francis Crick Institute im Vereinigten Königreich und dem Institut Pasteur in Frankreich geleitete Forschung wurde in der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaftliche Fortschritte.
Vor etwa einem Jahr erschien ein Artikel von Yoshino et al. im Tagebuch Wissenschaft zeigten, dass aus Stammzellen sowohl Eivorläuferzellen als auch somatische Eierstockzellen hergestellt werden können. Als die Forscher diese beiden Zellen miteinander kombinierten, konnten sie als Produkt dieser künstlichen Eizellen einen gesunden und fruchtbaren Embryo erzeugen. Die Forschung von Dr. Gonen demonstriert das Anfangsstadium einer ähnlichen Idee, diesmal jedoch in männlichen Zellen.
Männliche Hoden enthalten Keimzellen, die sich ab der Pubertät und während des gesamten Lebens zu Samenzellen entwickeln. Diese Zellen sind von unterstützenden somatischen (Nicht-Keim-)Zellen umgeben, die es den Keimzellen ermöglichen, zu funktionieren und sich zu entwickeln.
In der aktuellen Studie differenzierten Dr. Gonen und die Forscher des Francis Crick Institute embryonale Stammzellen der Maus in frühe somatische Zellen in den Hoden. Sie verglichen die von ihnen geschaffenen Zellen mit echten Hodenzellen und zeigten durch die RNA-Sequenzierungstechnologie, dass die beiden sehr ähnlich sind. Der Vorteil der ersten Verwendung von aus der Maus stammenden Stammzellen besteht darin, dass sie einen korrekten Vergleich mit echten Keimdrüsenzellen ermöglichen, die aus embryonalen Keimdrüsen isoliert wurden. Es ist sehr schwierig – sogar unmöglich – dies mit menschlichen Zellen und menschlichen Embryonen zu tun, da das menschliche Äquivalent ein Embryo in der siebten Schwangerschaftswoche ist, einem Stadium, in dem der Zugang zu Embryonen nach Abtreibungen schwierig ist.
Dr. Gonens Partner vom Pasteur Institute, Dr. Anu Bashamboo und ihr Labor, nahmen dies und zeigten, dass es auf sehr ähnliche Weise auf menschliche Stammzellen wirkt. Unterschiedliche Kombinationen von X- und Y-Chromosomen bestimmen das Geschlecht des Embryos. Die Forscher nahmen drei Arten menschlicher Zellen – Zellen von einem Mann (XY), Zellen von einer Frau (XX) und Zellen von einer geschlechtsumgekehrten DSD-Person (XY geboren als Frau). Sie zeigten, dass die somatischen Zellen, die von XX und XY produziert werden, sich voneinander unterscheiden, während die Zellen des geschlechtsumgekehrten Individuums irgendwo in der Mitte liegen, näher an einer Frau als an einem Mann. Als jedoch die Variante oder Mutation in den einzelnen DSD-Zellen mit der CRISPR-Genomeditierungstechnologie korrigiert wurde, verhielten sich die Zellen wieder wie typische XY-Zellen.
Die Erstellung dieses Zellmodells eines Menschen mit Geschlechtsumkehr öffnet die Tür zum Verständnis, wo der Geschlechtsbestimmungsprozess in vielen anderen ungeklärten Fällen von DSD schief gelaufen ist und was genau in den Zellen des DSD-Individuums verändert wird.
„Ich denke, dass diese Studie die Möglichkeit bietet, verschiedene somatische Zelltypen der Gonade zu erzeugen, wie Sertoli-Zellen, die Keimzellen unterstützen, oder Leydig-Zellen, die Testosteron absondern“, sagt Dr. Gonen. „Die Kombination somatischer Stützzellen mit Keimzellen wird es uns ermöglichen, einen „Mini-Hoden in einer Schale“ zu schaffen, um Fälle von DSD und Unfruchtbarkeit besser zu verstehen. Hoffentlich können wir dies in Zukunft nutzen, um funktionelle Spermien im Labor zu erzeugen Erlaube unfruchtbaren Männern, ein leibliches Kind zu bekommen.“
„Die Gründe für Unterschiede in der Geschlechtsentwicklung verstehen zu können, ist oft sehr wertvoll für die betroffene Person und ihre Familie. Außerdem ist es oft wichtig, über mögliche klinische Behandlungen zu entscheiden. Beispielsweise um die Fruchtbarkeit möglicherweise zu erhalten, zu erhalten oder wiederherzustellen, “, sagte Robin Lovell-Badge, Leiter des Crick’s Stem Cell Biology and Developmental Genetics Laboratory.
Mehr Informationen:
Nitzan Gonen et al, In-vitro-Zellreprogrammierung zur Modellierung der Gonadenentwicklung und ihrer Störungen, Wissenschaftliche Fortschritte (2023). DOI: 10.1126/sciadv.abn9793. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn9793