Ein kleiner Pool hämatopoetischer Stamm-/Vorläuferzellen (HSPCs) sorgt ein Leben lang für die stabile Produktion einer Vielzahl von Blut- und Immunzellen in unserem Körper. RIKEN-Forscher haben nun entdeckt, wie diese Zellen ihre Fähigkeit bewahren, sich zu anderen Zellen zu entwickeln – selbst nach vielen Jahren und unzähligen Zellteilungsrunden. Ihre Forschung ist veröffentlicht in Naturkommunikation.
Die Expression von Genen wird teilweise durch Veränderungen in der Organisation von Chromatin gesteuert, einem dicht gepackten Komplex aus DNA und Protein. Beispielsweise kann Chromatin mit einer Multi-Protein-Anordnung interagieren, die als Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1) bekannt ist. Dies bringt benachbarte Gene zum Schweigen, indem Histone – die Grundeinheiten der DNA-Verpackung – chemisch modifiziert werden.
Der Nachweis, dass PRC1 dabei hilft, die HSPC-Identität zu etablieren und zu bewahren – und sicherstellt, dass sich diese Vorläufer nicht zu funktionell spezialisierteren Zellen entwickeln – faszinierte Tomokatsu Ikawa vom RIKEN Center for Integrative Medical Sciences (IMS) und der Tokyo University of Science.
„PRC1 bildet jedoch mindestens sechs Komplexe“, sagt Ikawa. „Und Unterschiede in den verschiedenen beteiligten Partnerproteinen können die Genexpression grundlegend verändern.“
Jetzt wurde die Bedeutung eines Komplexes, der von PRC1 mit dem Protein PCGF1 gebildet wird, in einer sorgfältigen Analyse von Maus-HSPCs durch ein Team unter der Leitung von Ikawa und Haruhiko Koseki, das sowohl am IMS als auch an der Chiba University ansässig ist, hervorgehoben.
Bedeutsamerweise trägt dieser PRC1-PCGF1-Komplex auch dazu bei, die unglaubliche Entwicklungsflexibilität embryonaler Stammzellen zu gewährleisten, die zu jedem anderen Zelltyp im Körper reifen können.
Die Forscher ermittelten auch, wie der Komplex dazu beiträgt, die HSPC-Identität während der Zellteilung zu bewahren. Als Teil dieses Prozesses repliziert sich jedes Chromosom, um ausreichend DNA für zwei neue „Tochter“-Zellen zu produzieren. Aber der neu synthetisierten DNA fehlen die Chromatin-Organisation und die Modifikationen, die in der elterlichen DNA vorhanden sind.
Hier kommt PRC1-PCGF1 ins Spiel. Es interagiert mit aktiv replizierenden Chromosomen und koordiniert die Bildung von Chromatinmustern, die sicherstellen, dass Tochterzellen dieselben Genexpressionsmuster wie die Elternzelle beibehalten.
Dementsprechend führt der Verlust von PCGF1 in diesen Zellen dazu, dass sie sich in verschiedene Subtypen von Immunzellen differenzieren. „PCGF1 wird benötigt, um sicherzustellen, dass die richtige Chromatinkonformation nach der DNA-Replikation vererbt wird“, sagt Ikawa.
Diese Ergebnisse sind zwar ein wichtiger Schritt zum Verständnis der molekularen Wege, die die Entwicklung von Blutzellen steuern, sie kratzen jedoch nur an der Oberfläche der zugrunde liegenden Komplexität. Ikawa und Kollegen entwirren jetzt, wie PRC1 mit anderen Proteinen in der PCGF1-Familie im Zusammenhang mit HSPCs zusammenwirkt.
„Zum Beispiel ist PCGF4 wichtig für die Aufrechterhaltung der HSPC-Identität, während andere PCGFs für die Differenzierung der HSPCs entscheidend zu sein scheinen“, sagt Ikawa.
Mehr Informationen:
Junichiro Takano et al., PCGF1-PRC1 verbindet die Chromatin-Repression mit der DNA-Replikation während der Verpflichtung zur hämatopoetischen Zelllinie, Naturkommunikation (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34856-8