Die natürliche Selektion hat Säugetiere hervorgebracht, die mit dramatisch unterschiedlichen Raten altern. Nehmen Sie zum Beispiel Nacktmulle und Mäuse; Erstere können bis zu 41 Jahre alt werden, fast zehnmal so lange wie Nagetiere ähnlicher Größe wie Mäuse.
Was macht eine längere Lebensdauer aus? Nach neuen Forschungsergebnissen von Biologen der University of Rochester liegt ein Schlüsselstück des Puzzles in den Mechanismen, die die Genexpression regulieren.
In einer Veröffentlichung in Zellstoffwechsel, die Forscher, darunter Vera Gorbunova, Doris Johns Cherry-Professorin für Biologie und Medizin; Andrei Seluanov, Professor für Biologie und Medizin; und Jinlong Lu, Postdoktorandin in Gorbunovas Labor und Erstautorin der Arbeit, untersuchte Gene, die mit der Lebensdauer zusammenhängen. Ihre Forschung deckte spezifische Eigenschaften dieser Gene auf und zeigte, dass zwei regulatorische Systeme, die die Genexpression kontrollieren – zirkadiane und pluripotente Netzwerke – entscheidend für die Langlebigkeit sind. Die Ergebnisse haben Auswirkungen sowohl auf das Verständnis, wie sich die Langlebigkeit entwickelt, als auch auf die Bereitstellung neuer Ziele zur Bekämpfung des Alterns und altersbedingter Krankheiten.
Langlebigkeitsgene vergleichen
Die Forscher verglichen die Genexpressionsmuster von 26 Säugetierarten mit unterschiedlichen maximalen Lebenserwartungen von zwei Jahren (Spitzmäuse) bis 41 Jahren (Nacktmulle). Sie identifizierten Tausende von Genen im Zusammenhang mit der maximalen Lebensdauer einer Art, die entweder positiv oder negativ mit der Langlebigkeit korrelierten.
Sie fanden heraus, dass langlebige Arten dazu neigen, eine geringe Expression von Genen zu haben, die am Energiestoffwechsel und an Entzündungen beteiligt sind; und hohe Expression von Genen, die an der DNA-Reparatur, dem RNA-Transport und der Organisation des Zellskeletts (oder der Mikrotubuli) beteiligt sind. Frühere Forschungen von Gorbunova und Seluanov haben gezeigt, dass Merkmale wie eine effizientere DNA-Reparatur und eine schwächere Entzündungsreaktion charakteristisch für Säugetiere mit langer Lebensdauer sind.
Das Gegenteil war bei kurzlebigen Arten der Fall, die tendenziell eine hohe Expression von Genen hatten, die am Energiestoffwechsel und bei Entzündungen beteiligt sind, und eine geringe Expression von Genen, die an der DNA-Reparatur, dem RNA-Transport und der Organisation der Mikrotubuli beteiligt sind.
Zwei Säulen der Langlebigkeit
Als die Forscher die Mechanismen analysierten, die die Expression dieser Gene regulieren, fanden sie zwei Hauptsysteme im Spiel. Die negativen Gene für die Lebensspanne – diejenigen, die am Energiestoffwechsel und an Entzündungen beteiligt sind – werden von zirkadianen Netzwerken kontrolliert. Das heißt, ihre Expression ist auf eine bestimmte Tageszeit beschränkt, was dazu beitragen kann, die Gesamtexpression der Gene in langlebigen Arten zu begrenzen.
Das bedeutet, dass wir zumindest eine gewisse Kontrolle über die negativen Lebensspannen-Gene ausüben können.
„Um länger zu leben, müssen wir gesunde Schlafpläne einhalten und vermeiden, dass wir uns nachts dem Licht aussetzen, da dies die Expression der negativen Gene für die Lebensdauer erhöhen kann“, sagt Gorbunova.
Auf der anderen Seite werden positive Lebensspannen-Gene – die an der DNA-Reparatur, dem RNA-Transport und den Mikrotubuli beteiligt sind – vom sogenannten Pluripotenz-Netzwerk kontrolliert. Das Pluripotenz-Netzwerk ist an der Umprogrammierung somatischer Zellen – aller Zellen, die keine Fortpflanzungszellen sind – in embryonale Zellen beteiligt, die sich leichter verjüngen und regenerieren können, indem es DNA neu verpackt, die mit zunehmendem Alter desorganisiert wird.
„Wir haben entdeckt, dass die Evolution das Pluripotenz-Netzwerk aktiviert hat, um eine längere Lebensdauer zu erreichen“, sagt Gorbunova.
Das Pluripotenz-Netzwerk und seine Beziehung zu positiven Lebensspannen-Genen ist daher „ein wichtiger Befund, um zu verstehen, wie sich Langlebigkeit entwickelt“, sagt Seluanov. „Darüber hinaus kann es den Weg für neue Anti-Aging-Interventionen ebnen, die die wichtigsten Gene für die positive Lebensdauer aktivieren. Wir würden erwarten, dass erfolgreiche Anti-Aging-Interventionen die Erhöhung der Expression der Gene für die positive Lebensdauer und die Verringerung der Expression der Gene für die negative Lebensdauer umfassen würden.“
J. Yuyang Lu et al., Comparative Transcriptomics enthüllt zirkadiane und pluripotente Netzwerke als zwei Säulen der Langlebigkeitsregulierung, Zellstoffwechsel (2022). DOI: 10.1016/j.cmet.2022.04.011