Das Geheimnis der Kontrolle entzündlicher Sekrete durch Schlafzellen

Wissenschaftler von Sanford Burnham Prebys und dem La Jolla Institute for Immunology haben ein neues Geheimnis in Bezug auf Seneszenz gelüftet, einen zellulären Zustand, der dem Schlaf ähnelt und eher gealterte Zellen betrifft. Dieser schläfrige Zustand bietet unter bestimmten Umständen gesundheitsfördernde Wirkungen, kann aber auch Kollateralschäden verursachen.

„Seneszenz ist nicht unbedingt schlecht“, sagte Dr. Peter D. Adams, Direktor des Cancer Genome and Epigenetics Program bei Sanford Burnham Prebys und leitender Autor der neuen Studie. „Es handelt sich um einen Tumorunterdrückungsmechanismus, der Krebs verhindert, indem er die Ausbreitung potenziell krebsartiger Zellen blockiert.“

„Es ist auch an der Orchestrierung der Wundheilungsreaktion beteiligt“, fügte Nirmalya Dasgupta, Ph.D., Dozent am La Jolla Institute for Immunology, ehemaliger Postdoktorand in Adams‘ Labor und Erstautor der Studie hinzu. „Durch seine entzündliche Funktion kann es die Gewebereparatur und Wundheilung steuern.“

Allerdings kann Seneszenz mit zunehmendem Alter und der nachlassenden Effizienz des Immunsystems bei der Beseitigung seneszenter Zellen ein zweischneidiges Schwert sein. Wenn sich diese schläfrigen Zellen in ungesundem Ausmaß ansammeln, können sie die ordnungsgemäße Regeneration alternder Gewebe verhindern.

„Neben der Tatsache, dass sie nicht mehr wachsen und sich nicht mehr vermehren, ist ein weiteres Kennzeichen seneszenter Zellen, dass sie über ein Entzündungsprogramm verfügen, das sie dazu veranlasst, entzündungsfördernde Moleküle abzusondern“, sagte Adams.

Zu viele dieser abgesonderten Moleküle können zu chronischen Entzündungen im Körper beitragen. Diese tiefgreifende Entzündung – „Inflammaging“ genannt – wird mit vielen altersbedingten Krankheiten in Verbindung gebracht, wie etwa rheumatoider Arthritis, Lebererkrankungen, Arteriosklerose, Muskelschwund (Sarkopenie) und Krebs.

Adams, Dasgupta und ihre Mitarbeiter haben veröffentlicht führt zu Molekulare Zelledie einen neuen Zusammenhang zwischen der durch seneszente Zellen hervorgerufenen Entzündung und einem Protein beschreibt, das am Prozess der Aufwicklung einer zwei Meter langen DNA-Stränge beteiligt ist, die so eng ist, dass sie in den Zellkern passt.

Die Wissenschaftler haben herausgefunden, wie dieses Protein die Zunahme von Entzündungen beeinflusst, wenn unsere Zellen in einen Schlafzustand verfallen. Durch die detaillierte Beschreibung dieses Prozesses haben die Autoren möglicherweise eine neue Möglichkeit entdeckt, Medikamente zu finden, die ein gesundes Altern fördern, indem sie chronische Entzündungen durch die Ansammlung zu vieler seneszenter Zellen im Alter verhindern oder reduzieren.

Das Forschungsteam begann damit, Zellen so zu verändern, dass das Gen deaktiviert wurde, das den Code für das HIRA-Protein enthält. Bei HIRA handelt es sich um eines der Histon-Chaperone, die beim Bau von Spulen aus Histonen helfen, mit denen die DNA wie ein Faden zusammengehalten wird.

Auf ähnliche Weise schalteten sie auch das Gen für das Protein der Promyelozytenleukämie (PML) ab. Dieses dient – ​​wenn es in winzigen, dichten Kugeln, den sogenannten Kernkörpern, eingeschlossen ist – als Anker und Organisationspunkt für viele Proteine, die an einer Vielzahl von Funktionen beteiligt sind, darunter die Replikation vollständiger DNA-Kopien während des Zellwachstums und die Transkription von DNA in RNA während der Bildung neuer Proteine. Anschließend zwangen die Wissenschaftler die Zellen zur Seneszenz und verglichen die veränderten Zellen mit normalen seneszenten Zellen.

Das Fehlen von HIRA und PML in den modifizierten Zellen führte nicht zu einer Umkehr des Wachstums- und Proliferationsmangels der schläfrigen Zellen. Die beiden Proteine ​​erwiesen sich jedoch als notwendig, damit die Zellen beginnen konnten, Entzündungsmoleküle auszustoßen, die zu einer Entzündungsalterung führen können, die als Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bekannt ist.

„Eine Denkrichtung ist, dass wir seneszente Zellen entfernen sollten, um ein gesünderes Altern zu fördern“, sagte Dasgupta. „Eine andere Ansicht ist, dass Seneszenz im Laufe der Evolution eine Rolle gespielt hat, sodass ihre Entfernung schädlich sein könnte. Nach dieser Ansicht könnte die Verringerung der Entzündung durch SASP hilfreicher und weniger riskant sein, daher ist es entscheidend, mehr über die Ursachen zu erfahren.“

Das Forschungsteam führte anschließend weitere Experimente durch, die zeigten, dass HIRA zu den Kernkörpern von PML wandern musste, damit seneszente Zellen in ihren Entzündungszustand gelangen konnten. Die Wissenschaftler fanden auch heraus, dass HIRA für die Aktivierung des zellulären Signalwegs unerlässlich war, der als primärer Weg gilt, über den seneszente Zellen beginnen, Entzündungsmoleküle auszuscheiden.

Darüber hinaus entdeckte das Team ein neues Verhalten von HIRA innerhalb des gelartigen Zytoplasmas, das den Raum in der Zelle zwischen Membran und Zellkern einnimmt. HIRA interagiert physisch mit einem Protein namens p62, das die Sekretion von Entzündungsmolekülen reduziert.

„Mit diesen Ergebnissen haben wir einen neuen Weg und neue Akteure im Prozess definiert, der das Entzündungsprogramm der seneszenten Zellen in Gang setzt“, sagte Adams. „Dieses Wissen bietet weitere Möglichkeiten, neue Medikamente zu finden, um diesen Prozess zu hemmen.“

Adams sagt, dass das Team diese Forschung fortsetzen wird, indem es mit dem Team am Conrad Prebys Center for Chemical Genomics (Prebys Center) von Sanford Burnham Prebys zusammenarbeitet, um kleine Moleküle zu identifizieren, die auf den neu definierten Signalweg abzielen. Das Prebys Center ist ein umfassendes Zentrum für Arzneimittelforschung und chemische Biologie.

Neben der Suche nach neuen Medikamenten ist es möglicherweise auch möglich, bestehende Medikamente umzufunktionieren. Dasgupta sagte, dass mindestens vier Medikamente, die sich derzeit in klinischen Krebsstudien befinden, wirksam verhindern könnten, dass HIRA in die Kernkörperchen von PML transportiert wird. Es wurde festgestellt, dass diese Bewegung von HIRA notwendig ist, damit seneszente Zellen Entzündungsmoleküle absondern können. Medikamente, die die Lokalisierung von HIRA in den Kernkörperchen von PML verhindern können, sind daher Kandidaten für zukünftige Forschungen zu Behandlungen für gesundes Altern.

„Unsere Ergebnisse werden auch dazu beitragen, die Arbeit des SenNet-Konsortiums zu beschleunigen, da wir weiterhin eine detaillierte Karte entwickeln, die zeigt, wo sich diese seneszenten Zellen befinden und wie sie aussehen“, bemerkt Adams.

Adams ist Co-Direktor des San Diego Tissue Mapping Center innerhalb des Cellular Senescence Network (SenNet) Consortium, einem großen Netzwerk aus US-amerikanischen Laboren und Forschungseinrichtungen.

„Mit unseren Partnern im Konsortium wollen wir herausfinden, wie seneszente Zellen auf molekularer Ebene aussehen“, sagte Adams. „Wir suchen nach den Genexpressionsprogrammen und den Signalwegen, die in diesen Zellen, in verschiedenen Zelltypen und verschiedenen Geweben aktiviert werden. Mit Nirmalya und dem Team haben wir jetzt ein weiteres Stück des größeren Puzzles gefunden, das wir zusammensetzen. Die Erstellung einer umfassenden Karte der Seneszenz wird es uns ermöglichen, seneszente Zellen gezielter mit Behandlungen zu behandeln, die ein gesundes Altern fördern.“