Französisches Biotech-Startup Generieren hat eine 5-Millionen-Euro-Seed-Runde (rund 5,5 Millionen US-Dollar zu aktuellen Wechselkursen) abgeschlossen, um die Entwicklung eines angeblich hoch skalierbaren Ansatzes zur Identifizierung vielversprechender, bereits in der Natur vorkommender Verbindungen für die Arzneimittelforschung voranzutreiben. Der Schwerpunkt liegt auf der Suche nach Molekülen, die von Mikroorganismen produziert werden, aber zur Behandlung von Menschen eingesetzt werden könnten.
Solche Moleküle waren einst eine ergiebige Quelle für die Arzneimittelentwicklung mithilfe früher chemiebasierter Entdeckungstechniken. Das Paradebeispiel ist die antibiotische Wirkung von Penicillium, die entdeckt wurde, nachdem der Schimmel zufällig in einem Laborpetri gewachsen war.
Aber um weniger verbreitete Moleküle zu finden, die die Grundlage für neue Antibiotika, Krebsmedikamente oder andere Medikamente werden könnten, bedarf es eines neuen Ansatzes, der große Mengen an genetischem Material durchsuchen kann, sagt Dr. Vincent Libis, Mitbegründer und Chief Science Officer von Generare.
„Wir sind wirklich daran interessiert, chemische Moleküle zu entdecken, die von Bakterien produziert werden“, erklärt er. „Sie kodieren sie in Genen – was im Grunde genommen so ist [a] genetisches Rezept für [a] Molekül. Was wir also suchen, sind diese genetischen Rezepte. Und unsere Technologien konzentrieren sich alle darauf, neuartige genetische Rezepte zu erkennen und sie dann zu manipulieren, um die Moleküle zu erhalten, die sie kodieren.“
„Also [it’s] viel Molekularbiologie, um DNA zu sequenzieren, DNA auszuschneiden und einzufügen, und Bioinformatik oder Computerbiologie, um herauszufinden, welches dieser genetischen Rezepte Sie zuerst anwenden möchten und was Sie von den Molekülen erwarten, die sie kodieren wie.“
Drogenjagd „im planetarischen Ausmaß“
Das im Oktober 2022 gegründete Startup gibt an, eine Technik entwickelt zu haben, die auf Klonen und Biosynthesen beruht, um das genetische Material von Mikroorganismen in Millionen von Fragmenten aufzubrechen und so eine schnellere Analyse zu ermöglichen – was es viel schneller und einfacher macht, neue Moleküle von Interesse zu identifizieren.
Obwohl Generare für ein Biotechnologieunternehmen noch jung ist, konnte es bereits mehr als 1.000 „genetische Rezepte“, wie das Unternehmen die Moleküle von Interesse nennt, identifizieren, seit es vor zwölf Monaten seine Entdeckungsplattform in Betrieb genommen hat. Ein Teil dieser frühen Beute umfasst mehr als 100 „neue“ chemische Moleküle, von denen eine Handvoll antibiotische Aktivitäten aufweist.
Der Ansatz, den es verfolgt, hängt davon ab, dies zu vergrößern, um ein sehr weites Netz auszuwerfen, damit es Massen an genetischem Material durchdringen kann, um die Minderheit der nützlichen Verbindungen zu finden, die sich im Schmutz verstecken.
„Da diese Moleküle sehr erfolgreich sind, sind die Chancen, das nächste Milliarden-Dollar-Medikament zu finden, umso größer, je mehr man findet“, sagt CEO und Mitbegründer Guillaume Vandenesch gegenüber Tech. „Es ist, als würde man ein Brettspiel spielen und versuchen, eine doppelte Sechs zu bekommen – aber man wirft etwa 100 oder 1000 Würfel auf einmal.“
Generare greift auf rund ein Jahrzehnt Arbeit von Libis im Bereich der Gentechnik zurück, die seinem Ansatz zugrunde liegt. Im Wesentlichen besteht die Methode darin, DNA zu nehmen, die aus einem Mikroorganismus extrahiert wurde, der für ein natürliches Molekül kodiert, das genetische Rezept in einen Laborwirt zu geben und das Molekül in einem Reagenzglas zu produzieren (er nennt es Drucken) – „wo man es wirklich befragen kann“.
Das Startup gibt an, mit dieser Methode die gesamte chemische Vielfalt von Mikroben erforschen zu können. Es wird auch darüber gesprochen, dass seine Plattform das Scannen nach neuartigen genetischen Rezepten „auf globaler Ebene“ ermöglicht, da sie die Suche effizient durchführen kann.
„Wenn Sie die gesamte Karte natürlicher Moleküle erkunden möchten, die von Mikroben produziert werden, benötigen Sie eine Technologie, die äußerst effizient und äußerst kosteneffizient ist“, betont Vandenesch.
Laut Libis wird die DNA-Sequenzierung seit etwa 15 Jahren in der Arzneimittelentwicklung eingesetzt. In jüngerer Zeit, vor etwa fünf Jahren, begann eine Welle von Startups, DNA-Sequenzierung zu nutzen, um gezielt natürliche Moleküle abzubauen. Generare strebt eine Verbesserung gegenüber früheren Bemühungen an, indem es die Analyse des genetischen Materials beschleunigt.
Es patentiert seinen Ansatz und das, was Libis als „die mathematisch effizienteste Implementierung“ davon bezeichnet.
„Was wir auf den Tisch bringen, ist die wirklich differenzierende Technologie Skala Wir können das schaffen“, sagt er gegenüber Tech. „Wir haben wirklich eine um Größenordnungen schnellere Fähigkeit, von einem genetischen Rezept – unbekannt – zu einem Molekül in einem Reagenzglas zu gelangen. Und dies wird durch unsere, nennen wir es, Klonierungstechnologie ermöglicht, die einfach sehr schnell die DNA-Stränge, die dieses genetische Rezept enthalten, in einen Laborstamm zerstückelt, damit wir die Aktivität exprimieren und dann charakterisieren können.“
Er vergleicht den Vorgang mit dem Entfernen einer Augenbinde, wodurch die genetische Vielfalt der Moleküle sichtbar wird. Dadurch kann das Startup Verbindungen in Gruppen organisieren und gruppieren, die gleich aussehen; Gruppen, die bereits patentierte Moleküle herstellen (was sie meiden); und Gruppen, die aussehen, als könnten sie vielversprechende Moleküle kodieren. „Dadurch wird eine viel geordnetere Suche ermöglicht – indem die DNA als Leitfaden verwendet wird“, fügt er hinzu.
„Ich habe fast zehn Jahre lang daran gearbeitet, eine Lösung für die Geschwindigkeit zu finden, mit der wir ein Stück DNA nehmen und in einen anderen Laborstamm bringen können, was den Flaschenhals dieses gesamten Prozesses darstellte“, fährt Libis fort. „Wir sind auf eine Lösung gestoßen – mit der wir die Fähigkeit zur Übertragung dieser Gene um Größenordnungen schneller erlangt haben. Und das war es, was die Gründung des Unternehmens motivierte.
„Das ist unser wirklich differenzierendes Element … Es ist also nur eine Menge Forschung“, fügt er hinzu.
Im Dreck wühlen
Böden sind für Generare die erste Wahl für die Skalierung dieser Suche nach natürlichen Molekülen, da sie viele Mikroorganismen enthalten und der uralte „Krieg“ um Überleben/Vorherrschaft zwischen den unzähligen mikroskopisch kleinen Wesen, die im Boden leben, geführt wird. Es fördert die Entwicklung neuartiger chemischer Schutzmaßnahmen gegen Bakterien, Pilze oder andere Bedrohungen.
„Im Boden gibt es 1.000 Arten [of bacteria] pro Gramm und es ist auf dem ganzen Planeten“, sagt Libis und fügt hinzu: „Dieser Krieg ist [waged] Durch chemische Waffen – das sind diese Moleküle – und sie haben „innovativ“ gemacht, dauert der Krieg seit Hunderten von Millionen Jahren an.“
Die Kernaufgabe von Generare besteht darin, mehr von der „wirklich kraftvollen Chemie“ zu identifizieren, die durch natürliche Prozesse entsteht, bei denen ein biologisches Wesen ein Werkzeug entwickelt, „um sich mit der Biologie eines anderen Organismus herumzuschlagen“ und es im menschlichen Körper „gut zu nutzen“.
„Diese Bakterien haben sich 400 Millionen Jahre lang entwickelt. Sie haben wahrscheinlich viele Dinge erfunden, die für uns sehr wertvoll sein könnten“, fügt Vandenesch hinzu. „Es gibt so viele verschiedene organische Organismen, die an so viele unterschiedliche Bedingungen angepasst sind … im Grunde gibt es eine Schatzkammer, die darauf wartet, entdeckt zu werden.“
Über die Bodenmikroben hinaus bieten Meeresumwelten laut dem Startup ein weiteres riesiges Jagdrevier, in dem es seinen Ansatz anwenden kann.
„In gewisser Weise ist es wirklich aufregend, dass wir nur 3 % aller dieser Chemikalien kennen, die von Mikroben hergestellt werden“, fügt Libis hinzu.
„[Humanity has] nur 3 % entdeckt … ein großes Reservoir muss also noch erkundet werden.“
„Wir wissen, dass wir nur 3 % gefunden haben, weil wir 97 % mehr Gene sehen als bekannte Moleküle.“
Industrialisierung eines Jahrzehnts der Forschung
Bisher hat Generare eine Vereinbarung mit dem französischen Biotech-Unternehmen Aurobac Therapeutics zur Pilotierung seiner Technologie abgeschlossen. Es ist ein Unternehmen, das sich auf die Entwicklung neuer Antibiotika konzentriert.
Die neue Startkapitalfinanzierung wird zur Industrialisierung seines Gentransfer-Ansatzes verwendet, damit das Unternehmen herausfinden kann, wie es skalieren kann, indem es seine laborbasierten Prozesse eher in eine Produktionslinie im Fabrikstil umwandelt – das ist so schlank und rationalisiert wie möglich.
„Die Vision besteht darin, die einst erfolgreichste Modalität in der Geschichte der Pharma- und Agrarchemie auch auf globaler Ebene zu erforschen“, sagt Libis. „Aber im Grunde versuchen wir in den nächsten zwei Jahren nur, es für die Hauptsendezeit vorzubereiten – wo wir im Grunde die ganze Welt angreifen.“
Sein Geschäftsmodell sieht vor, dass es sich an der „gemeinsamen Entwicklung“ von Arzneimitteln mit Pharmaunternehmen beteiligt – mit dem Ziel, eine Rendite für alle „wertvollen bioaktiven Moleküle“ zu erzielen, die es seinen Partnern zur Kenntnis gebracht hat.
Angesichts der langen Zeiträume, die mit der Markteinführung neuer Medikamente verbunden sind, bestätigt Generare, dass das Startup voraussichtlich in ein paar Jahren weitere Mittel aufbringen wird.
„Unser Traum ist, dass wir in 18 Monaten die Baupläne der Fakultät haben, Sie wissen schon, Meter für Meter, genau, was jeder Schritt tut und welche Ausrüstung benötigt wird“, fügt er hinzu. „Dann werden wir dafür Spenden sammeln – um dies im wirklichen Leben zu bauen.“
Das Unternehmen glaubt auch, dass seine Plattform auch in anderen Sektoren Anwendung finden könnte, beispielsweise bei der Unterstützung der Entwicklung neuer Agrarchemikalien mit natürlichen Molekülen, um herkömmliche Pestizide und Insektizide zu ersetzen. Auch in der Kosmetikindustrie könnte es Einsatzmöglichkeiten geben. Der Schwerpunkt liegt jedoch zunächst auf Arzneimitteln, bei denen ein dringender Bedarf besteht.
Antibiotikaresistenzen sind ein wachsendes Problem, daher besteht eindeutig die Notwendigkeit, die Arzneimittelentwicklung zu überdenken. Libis warnt jedoch auch davor, dass das Hauptproblem das kaputte Geschäftsmodell ist, das Regierungen mit Subventionen eingreifen muss, wenn die Menschheit eine ausgewachsene Krise des Behandlungsversagens vermeiden will.
„Antibiotika sind einfach ein kaputter Markt“, sagt er. „Wirtschaftlich gesehen ist es sehr schwierig, ein tragfähiges Geschäftsmodell zu haben, wenn man Antibiotika entdeckt. Es ist so ein Gebrauchsgegenstand, wenn man sie erst einmal hat. Und außerdem nutzen die Menschen nicht die leistungsfähigsten, so dass es für Unternehmen, die sie entdecken, schwierig ist, ihre Forschungs- und Entwicklungskosten zurückzubekommen. Was wir also tatsächlich brauchen, ist vor allem eine staatliche Antwort – auf EU-Ebene, auf US-Ebene –, die eine gewisse Garantie dafür bietet, dass das Unternehmen, das in Forschung und Entwicklung und Antibiotika investiert, eine Rendite für seine Investition erhält.“
„Es gibt Hoffnung“, fügt er hinzu. „In den USA gibt es das PASTEUR-Gesetz, das diese Art von Garantie verabschieden und bieten könnte, und auch die EU arbeitet aktiv daran. Aber es ist wirklich dringend, dass da etwas passiert. Wir gehen also vorerst das Risiko ein und haben es geschafft, unsere Investoren davon zu überzeugen, dass wir an dieser Aktivität arbeiten sollten, dass sich die Landschaft verändern wird und dass es zum Ausgleich Subventionen geben wird. Aber es ist ein täglicher Kampf.“
„Zwei Jahre lang werden wir es schaffen, sie zu beugen. Aber wenn sich in fünf Jahren irgendwann nichts geändert hat, werden wir gezwungen sein, uns auch wieder auf sicherere Indikationen zu konzentrieren.“
Zu den Investoren des Startkapitals von Generare gehören Teampact.ventures, Galion.exe und die von der EU unterstützten VIVES Partners. Außerdem beteiligten sich Synbioven, Saras Capital und Better Angle sowie eine Reihe von Business Angels.
Da irgendwo da draußen so viele Moleküle lauern, die darauf warten, entdeckt zu werden, macht sich Generare keine Sorgen darüber, dass Konkurrenten die Schätze der Natur plündern, bevor das Unternehmen die Chance hatte, seine groß angelegte Siebmethode anzuwenden. Es werden jedoch Unternehmen wie die in den USA ansässigen Unternehmen Hexagon Biosciences und LifeMine Therapeutics als im selben Feld spielend eingestuft.