Das Coronavirus muss nur an einen einzigen Rezeptor binden, zeigt eine Studie

Warum kann sich das Coronavirus SARS-CoV-2 so effizient verbreiten? In der wissenschaftlichen Gemeinschaft kursieren noch immer verschiedene Hypothesen. Eine Forschergruppe aus Würzburg hat nun neue Antworten gefunden.

In Europa ist die im Jahr 2020 durch das Coronavirus SARS-CoV-2 ausgelöste Pandemie inzwischen weitgehend unter Kontrolle. Doch warum sich dieses Virus so effizient verbreiten kann, blieb unklar. Das hat ein Forscherteam um Dr. Simone Backes, Dr. Gerti Beliu und Prof. Dr. Markus Sauer von der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) nun in einer Veröffentlichung gezeigt Angewandte Chemie Internationale Ausgabe dass einige bisherige Annahmen überdacht werden müssen.

Beispielsweise bindet das Virus nicht mit mehreren Oberflächenproteinen gleichzeitig an mehrere Rezeptoren der zu infizierenden Zelle. Diese Annahme war bisher ein Versuch zu erklären, wie Viren ihre Infektiosität erhöhen. Die Bindung an einen einzelnen Rezeptor führt auch nicht zum anschließenden Andocken weiterer Rezeptoren an das Virus. Die Würzburger Forschungsgruppe hat nun den Beweis erbracht, dass ein einzelnes Virus an einen einzelnen Rezeptor bindet und so die Tür für eine hocheffiziente Infektion öffnet.

SARS-CoV-2 trägt durchschnittlich 20–40 Spike-Proteine ​​auf seiner Oberfläche. Mit diesen bindet es an ACE2-Rezeptoren in der Membran seiner Zielzellen, beispielsweise im Nasen- und Rachenraum des Menschen. Wenn diese Rezeptoren durch Antikörper blockiert werden, kann die Zelle nicht mehr infiziert werden. „Das deutet darauf hin, dass die Bindung des Virus an den ACE2-Rezeptor der entscheidende Schritt bei der Infektion ist“, erklärt Sauer.

Bisher war es nicht möglich, die ACE2-Rezeptoren und ihre Interaktion mit den viralen Spike-Proteinen mikroskopisch sichtbar zu machen. Vieles blieb daher Spekulationen überlassen – etwa ob die Viren an mehrere Rezeptoren mit mehreren Spikes binden, um den Eintritt in die Zelle zu erleichtern.

Es wurde auch angenommen, dass die Rezeptoren in der Membran eher paarweise oder in Dreiergruppen vorliegen, sodass sie effizienter an die trimeren Spike-Proteine ​​binden können. Oder dass sie erst nach der Bindung an ein Spike-Protein zu solchen Gruppen zusammengefasst werden. Beides hängt stark von der Dichte der ACE2-Rezeptoren in der Membran ab.

Dieses Rätsel wollten die Würzburger Forscher aufklären: Sie markierten Antikörper mit Farbstoffen, um die Rezeptoren sichtbar und zählbar zu machen. Dazu nutzten sie verschiedene Zelllinien, die als Modellsysteme für die SARS-CoV-Infektion dienen, und die einzelmolekülempfindliche Super-Resolution-Mikroskopie-Methode dSTORM, die in der Forschungsgruppe von Markus Sauer entwickelt wurde.

Es stellte sich heraus, dass beispielsweise Vero-Zellen, die oft als Modell für eine SARS-CoV-2-Infektion dienen, nur ein bis zwei ACE2-Rezeptoren pro Quadratmikrometer Zellmembran haben. Laut den Forschern sind das sehr wenige. „Bei anderen Membranrezeptoren liegt diese Zahl oft zwischen 30 und 80“, fügte Sauer hinzu.

„Der durchschnittliche Abstand zwischen benachbarten ACE2-Rezeptoren beträgt etwa 500 Nanometer. Er ist damit viel größer als ein Viruspartikel, das nur 100 Nanometer misst“, sagt Backes. Die Vorstellung, dass ein Viruspartikel mit mehreren Spike-Proteinen gleichzeitig an mehrere Rezeptoren binden kann, sei daher sehr unwahrscheinlich, fügt sie hinzu.

ACE2-Rezeptoren sind immer einzeln

Sind die Rezeptoren auch paarweise oder in Dreiergruppen in der Membran vorhanden? „Nein. Sie kommen dort nur einzeln vor. Und das bleibt auch dann so, wenn sich ein virales Spike-Protein an sie gebunden hat“, sagt Beliu, Gruppenleiter am Rudolf-Virchow-Zentrum. Für eine Infektion reicht es aus, wenn ein einzelner Spike an einen einzelnen Rezeptor bindet.

Mit diesen Ergebnissen konnte das JMU-Team viele der ursprünglichen Hypothesen über die Interaktion von Viruspartikeln mit mehreren ACE2-Rezeptoren widerlegen. Es zeigte sich auch, dass Wirtszellen mit einer höheren ACE2-Expression erwartungsgemäß leichter zu infizieren sind. Aber auch die Lipidzusammensetzung der Membran und andere Faktoren beeinflussen die Infektion.

Das JMU-Team möchte möglichst detaillierte Erkenntnisse über den Zelleintrittsmechanismus von Coronaviren sammeln, um den Infektionsprozess besser zu verstehen. Dies könnte letztendlich zu einer besseren Prävention und der Entwicklung besserer Medikamente gegen COVID-19 beitragen. Als nächstes wollen die Würzburger Forscher den Eintrittsmechanismus mit hochauflösender Lichtblattmikroskopie analysieren.