Es ist bekannt, dass SARS-COV 2 den Magen-Darm-Trakt besiedelt, sich aktiv repliziert und sogar lange Zeit mit dem Übergang in den Blutkreislauf bestehen bleibt, was die lange COVID erklären könnte. Der Korrektur eines Vitamin-D-Mangels könnte eine wichtige Schutzfunktion zukommen.
SARS-CoV-2 wird seit längerer Zeit im Magen-Darm-Trakt nachgewiesen. Die Darmbarriere spielt eine zentrale Rolle bei den Ereignissen, die von einer SARS-CoV-2-Infektion zu schweren Komplikationen führen. Das legen die neuesten Studien nahe SARS-CoV-2 stört die Integrität der biologischen, mechanischen und immunologischen Darmbarriere. Die Diversität der Mikrobiota und die Population nützlicher Bakterien werden reduziert, ebenso wie die Vermehrung pathogener Bakterien (Dysbiose).
Vorbestehende Funktionsstörung verstärkt durch SARS-COV-2
Die Zwischenräume zwischen Darmzellen, die Tight Junctions (TJs), spielen eine wesentliche Rolle als wasserdichte Barriere. Ist diese Darmbarriere gestört, ist ein Übertritt von Bakterien, Pilzen und Endotoxinen in den Kreislauf möglich. Eine vorbestehende Veränderung der Darmbarriere bei Patienten mit Komorbiditäten (Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Adipositas, Diabetes und Immunsuppression) begünstigt diese schädliche Passage und macht sie anfälliger [1]. Das Team von Prof. C. Devaux (CNRS – Marseille) hat gezeigt, dass das Virus bei Patienten mit intestinalem SARS-CoV-2 eine Schädigung der Barriere auslösen kann, indem es diese Tight Junctions stört und so zu den allgemeinen gastrointestinalen Symptomen von COVID-19 beiträgt [2].
Langes COVID: verlängertes Vorhandensein von SARS-COV2 im Verdauungstrakt und zirkulierender Spike
Ohne Viruspartikel in den Atemwegen hatten 12,7 % der Patienten nach 120 Tagen SARS-CoV-2 im Stuhl und 3,8 % schieden nach 210 Tagen immer noch SARS-CoV-2 aus [3]. Darüber hinaus wurde lebensfähiges Virus im Blinddarm von 2 Patienten mit langen Covid-Symptomen an den Tagen D+175 und D+462 gefunden. Dies ist die erste Studie, die über einen so langen Zeitraum lebensfähige Viren im Magen-Darm-Trakt nachweist [4].
Darüber hinaus konnten die Forscher bei 31 Patienten mit langer COVID mittels ultrasensitiver Technologie (Simoa) bei etwa 65 % der Patienten mit langer COVID entweder das Spike-Protein, das N-Nukleokapsid oder die S1-Untereinheit im Blutkreislauf identifizieren einige Monate später. Die Autoren schlagen das Vorhandensein eines anhaltend aktiven Virusreservoirs von SARS-CoV-2 am Ursprung ihrer Entdeckung vor [5].
Zonulin, ein Marker für eine veränderte Darmpermeabilität
Zonulin ist ein Molekül, das die Enge des Darms verändert, indem es die Tight Junctions öffnet, die die Zellen der Wand verbinden. Im Übermaß produziert, kann es dazu führen, dass unerwünschte Verbindungen in den Körper gelangen.
Seit Juli 2021 identifiziert ein Team Zonulin als Marker und potenzielles therapeutisches Ziel beim Multisystem-Entzündungssyndrom (MIS-C oder PIMS), das Kinder betrifft [6].
Eine Studie zeigte, dass Zonulin in der MIS-C-Gruppe im Vergleich zu einer Kontrollgruppe signifikant höher war. Zonulin öffnet die Tight Junctions (TJs) und ermöglicht den Durchgang von stark entzündungsfördernden Viruspartikeln in den Kreislauf, aber auch von Endotoxinen oder Lipopolysacchariden (LPS) bakteriellen Ursprungs aus dem Verdauungstrakt. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine erhöhte Darmpermeabilität an der Erklärung einer schweren COVID-Infektion und einer MIS-C-Erkrankung bei Kindern beteiligt sein könnte [7].
Eine Entzündungsbombe im Verdauungstrakt
Pierre Sonigo, ehemaliger INSERM-Forschungsdirektor und Virenspezialist, glaubt, dass „es im Körper nichts entzündungsfördernderes gibt als die Endotoxine (LPS) der Bakterienwand“. Er stellt fest, dass „wir alle eine potenzielle Entzündungsbombe im Verdauungstrakt haben. Wenn die Darmpermeabilität zunimmt, kann ein Phänomen auftreten, das als LPS-Translokation bezeichnet wird. Die Durchlässigkeit erhöht sich im Falle einer Verdauungsinfektion stark. All dies ist im Fall von COVID leider häufig. Es ist auch bekannt, dass Verdauungsmanifestationen das Risiko einer schweren COVID mit Schock erhöhen.
Eine Hoffnung auf Behandlung bei Kindern mit C-ISD
Bei Kindern mit MIS-C führte das anhaltende Vorhandensein von SARS-CoV-2 im Magen-Darm-Trakt zur Freisetzung von Zonulin mit Passage von SARS-CoV-2-Antigenen in den Blutkreislauf, was zu einer Hyperentzündung führte, so ein Team von Massachusetts General Krankenhaus. Larazotid, ein Zonulin-Inhibitor, der bei der Behandlung von Zöliakie verwendet wird, würde die Veränderung der Verdauungspermeabilität (Tight Junctions = TJ) verhindern und den Durchgang schädlicher Antigene einschränken: Diese Behandlung wäre gut verträglich und als adjuvante Behandlung nützlich. So zeigten 4 junge MIS-C-Patienten, die mit Larazotid behandelt wurden, eine Abnahme der Spike-Proteinspiegel auf nicht nachweisbare Spiegel, eine schnellere Besserung der gastrointestinalen Symptome und eine Tendenz zur Verkürzung des Krankenhausaufenthalts [8].
Was ist mit Vitamin D?
Es ist bekannt, dass Vitamin D an entzündlichen Darmerkrankungen beteiligt ist und an der Durchlässigkeit der intestinalen Tight Junctions beteiligt ist.
Seit 2007 haben experimentelle Studien gezeigt, dass Vitamin D3 eine schützende Rolle in der Schleimhautbarriere spielen kann, indem es die Integrität von Verbindungskomplexen und die Heilungsfähigkeit des Dickdarmepithels aufrechterhält [9].
Der Vitamin-D-Spiegel korreliert auch umgekehrt mit dem Symptom-Score und dem fäkalen Zonulin. Diese Daten unterstreichen die enge Beziehung zwischen Vitamin D und der Darmbarriere [10].
Plasma-Endotoxin und Zonulin nahmen mit steigenden Vitamin-D-Spiegeln ab. Analysen zeigten einen signifikanten Zusammenhang zwischen Plasma-Zonulinspiegeln und Vitamin-D-Spiegeln. Dieser Befund deutet erneut auf einen Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Mangel und frühen Veränderungen der Darmpermeabilität hin. Daher kann eine Bestimmung des Vitamin-D-Spiegels und eine vorbeugende Korrektur eines Mangels gerechtfertigt sein [11].
Sowohl in vitro als auch in vivo zeigt eine weitere Studie, dass Vitamin D3 die Erhöhung der Durchlässigkeit der Darmschleimhaut dämpft. Schließlich senkte die Vitamin-D3-Behandlung die Zonulinfreisetzung signifikant [12].
Experimentell beobachtete ein Team bei Mäusen mit Vitamin-D-Mangelernährung eine signifikante Abnahme der Dicke der Dickdarmschleimhaut, einen deutlichen Anstieg der entzündungsfördernden Zytokine und hohe Zonulin-1-Spiegel. Die Vitamin-D-Supplementierung könnte laut den Autoren Teil einer therapeutischen Strategie für menschliche Erkrankungen mit undichtem Darm sein [13].
Schwerer Vitamin-D-Mangel und MIS-C
Schließlich hatten 10 von 31 jungen Patienten mit MIS-C einen schweren Vitamin-D-Mangel mit einem mittleren Wert von 7,2 ng/ml (der wünschenswerte Wert liegt über 30 ng/ml oder sogar 50 ng/ml). 90 % mit schwerem Vitamin-D-Mangel hatten eine schwere Erkrankung und ein erhöhtes Risiko für Herzschäden [14]. Die vorbeugende Wirkung von Vitamin D wurde im März 2021 in einem Mini-Review der wissenschaftlichen Literatur vorgeschlagen [15].
Alle diese Daten deuten darauf hin, dass eine veränderte Verdauungspermeabilität, die mit der Penetration und dem Vorhandensein von replikativen Verdauungsviren einhergeht, für das Verständnis von COVID – long COVID und MIS-C – von entscheidender Bedeutung sind. Weitere Studien und klinische Studien sind erforderlich, um die therapeutische Wirkung von Larazotid auf die Prävention von MIS-C und die Korrektur von Vitamin-D-Mangel bei schwerer COVID und langer COVID zu bestimmen.
- Literaturverzeichnis
1) Assimakopoulos: SARS-CoV-2-induzierte virale Sepsis: Die Rolle der Darmbarriere-Dysfunktion. Mikroorganismen 2022, 10, 1050. https://doi.org/10.3390/microorganisms10051050 - 2) Osman IO, Devaux CA: Kontrolle der CDH1/E-Cadherin-Genexpression und Freisetzung einer löslichen Form von E-Cadherin in SARS-CoV-2-infizierten Caco-2-Darmzellen: Physiopathologische Konsequenzen für die Darmformen von COVID-19 . Front Cell Infect Microbiol. 4. Mai 2022;12:798767. doi: 10.3389/fcimb.2022.798767.
- 3) Rubin R.: SARS-CoV-2-RNA kann noch Monate nach dem Virus aus den Atemwegen im Stuhl bestehen bleiben. JAMA. 2022;327(22):2175–2176. doi:10.1001/jama.2022.7892
- 4) Goh, D. et al. Persistenz von verbleibendem viralem SARS-CoV-2-Antigen und RNA in Geweben von Patienten mit langer COVID-19 (Juni 2022) Researchgate DOI: 10.21203/rs.3.rs-1379777/v2
- 5) Zoe Swank et al.: Anhaltende zirkulierende SARS-CoV-2-Spitze ist mit postakuten COVID-19-Folgen assoziiert medRxiv 2022.06.14.22276401;
- 6) Hensley-McBain T. et al. Zonulin als Biomarker und potenzielles therapeutisches Ziel beim Multisystem-Entzündungssyndrom bei Kindern. J Clin Invest. 15. Juli 2021;131(14):e151467. doi: 10.1172/JCI151467. PMID: 34160366; PMC-ID: PMC8279574.
- 7) Kılıç AO et al. Zonulin- und Claudin-5-Spiegel bei multisystemischem Entzündungssyndrom und SARS-CoV-2-Infektion bei Kindern. J Pediatr Kindergesundheit. 30. Mai 2022 doi: 10.1111/jpc.16033. Epub vor dem Druck. PMID: 35638118.
- 8) Yonker LM, Swank Z, Gilboa T, Senussi Y, Kenyon V, Papadakis L, Boribong BP, Carroll RW, Walt DR, Fasano A. Zonulin Antagonist, Larazotide (AT1001), As an Adjuvant Treatment for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children : Eine Fallserie. Crit Care Explor. 18. Februar 2022;10(2):e0641. doi: 10.1097/CCE.0000000000000641. PMID: 35211683; PMC-ID: PMC8860335.
- 9) Zhao H., et al. : Schützende Rolle von 1,25(OH)2 Vitamin D3 bei Schleimhautverletzungen und Störungen der Epithelbarriere bei DSS-induzierter akuter Kolitis bei Mäusen. BMC Gastroenterol. 30. Mai 2012;12:57. doi: 10.1186/1471-230X-12-57. PMID: 22647055; PMC-ID: PMC3464614.
- 10) Linsalata M, et al. Die Beziehung zwischen niedrigen Serum-Vitamin-D-Spiegeln und veränderter Darmbarrierefunktion bei Patienten mit IBS-Durchfall, die sich einer langfristigen Low-FODMAP-Diät unterziehen: Neuartige Beobachtungen aus einer klinischen Studie. Nährstoffe. 21. März 2021;13(3):1011. doi: 10.3390/nu13031011.
- 11) Eslamian G, et al. Assoziation der Darmpermeabilität mit der Aufnahme von Vitamin-D-Mangel bei Patienten, die kritisch krank sind. J InvestigMed. 2020 Feb;68(2):397-402. doi: 10.1136/jim-2019-001132. Epub 30. Oktober 2019
- 12) Dong-Siegel. : Schutzwirkung von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 auf Pepsin-Trypsin-resistente Gliadin-induzierte Tight-Junction-Verletzungen. Dig Dis Sci. Januar 2018;63(1):92-104. doi: 10.1007/s10620-017-4738-0. Epub 4. September 2017. PMID: 28871457
- 13) Yeung CY, et al.:. Auswirkungen einer Ernährung mit Vitamin-D-Mangel auf die Integrität des Darmepithels und die Zonulin-Expression in einem C57BL/6-Mausmodell. Front Med (Lausanne). 3. August 2021;8:649818. doi: 10.3389/fmed.2021.649818.
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