Strukturelle Details eines attraktiven Wirkstoffziels bei Coronaviren, das gegen SARS-CoV-2 und bei zukünftigen Pandemien eingesetzt werden könnte, wurden von internationalen Teams unter der gemeinsamen Leitung von UCL-Forschern veröffentlicht.
Zwei neue Studien veröffentlicht in der Internationale Zeitschrift für Molekularwissenschaften und eLife Taschen in einem wichtigen Teil der Virusmaschinerie aufdecken, an die Medikamente binden könnten, um die Virusreplikation zu stoppen.
Eines der Proteine, von denen bekannt ist, dass sie bei der Infektion mit SARS-CoV-2 (dem für die Krankheit verantwortlichen Virus COVID-19) eine Rolle spielen, ist das Nicht-Strukturprotein-1 (Nsp1). Nsp1 kommt in mehreren Coronaviren wie SARS-CoV-2, MERS und SARS vor, und seine Aufgabe besteht darin, dem Virus zu helfen, die Proteinproduktionsmaschinerie des menschlichen Körpers zu kapern.
In dem Internationale Zeitschrift für Molekularwissenschaften Studie verwendete ein internationales Team unter der Leitung von Professor Frank Kozielski (UCL School of Pharmacy) modernste Technologie, um Liganden (eine Art Bindungsmolekül) zu identifizieren, die an SARS-CoV-2 Nsp1 binden. Dazu züchteten sie Hunderte von Proteinkristallen, die dann chemischen Verbindungen ausgesetzt wurden.
Das Team identifizierte und charakterisierte zwei neue Ligandenbindungsstellen auf SARS-CoV-2 Nsp1. Sie zeigten auch, dass zwischen den drei medizinisch relevanten Coronaviren, die Menschen infizieren, Unterschiede an diesen Stellen bestehen.
Erstautor Shumeng Ma, ein Ph.D. Student an der UCL School of Pharmacy, sagte: „Diese Studie war ein Beispiel dafür, wie verschiedene Wissenschaftler aus verschiedenen Disziplinen zusammenkamen, um an dem gemeinsamen Ziel zu arbeiten, zum Verständnis von Nsp1 und seiner Charakterisierung als potenzielles Arzneimittelziel beizutragen.“
In dem eLife untersuchte ein Team unter der Leitung von Wissenschaftlern der Universität Genf und der UCL Chemistry, ob es möglich sein könnte, Medikamente gegen Nsp1 mithilfe von Computermethoden zu entwickeln. Das Team verwendete Computermodelle, um seine 3D-Struktur zu untersuchen und wie es seine Form unter verschiedenen Bedingungen ändert oder wenn es an eine Vielzahl von Molekülen gebunden ist. Dies enthüllte vier zuvor nicht identifizierte Bindungstaschen, von denen zwei vollständig verdeckt waren und zwei teilweise verdeckt waren.
Erstautor Alberto Borsatto, ein Ph.D. Student an der Universität Genf, sagte: „Nsp1 ist im Prinzip ein attraktives Ziel für antivirale Medikamente, aber die Form von Nsp1 erschwert die Entwicklung eines potenziellen Medikaments. Bisher wurden nur flache, oberflächliche Hohlräume auf der Nsp1-Oberfläche gesehen, und das macht es für Medikamente schwierig, sich an die Funktion von Nsp1 anzulagern und diese zu stören.“
Um festzustellen, ob diese Taschen mit Medikamenten angegriffen werden können, führte das Team ein Experiment durch, bei dem es Computermethoden verwendete, um eine Bibliothek von 1.000 Fragmenten zu screenen und 59 verschiedene chemische Fragmente zu identifizieren, die sich im Computermodell an das Protein „gebunden“ hatten. Zu ihrer Überraschung band nur eines der Fragmente experimentell an Nsp1.
Um zu sehen, ob diese Beobachtungen nur für SARS-CoV-2 zutreffen, untersuchte das Team die Strukturen von Nsp1-Proteinen anderer Coronaviren. Ihre Computermodelle legen nahe, dass Liganden, die auf eine der Taschen in SARS-Cov-2 Nsp1 abzielen, auch auf die entsprechenden Taschen in anderen getesteten Coronaviren abzielen könnten. Dies bietet das Potenzial, Medikamente zu entwickeln, die vor zukünftigen Coronavirus-Pandemien schützen könnten.
Der Mitautor des eLife-Papiers, Professor Francesco Luigi Gervasio (UCL Chemie und Universität Genf), sagte: „Wir haben potenzielle Arzneimittelbindungstaschen im SARS-CoV-2-Virus Nsp1 charakterisiert und vier teilweise verborgene Taschen vorhergesagt, eine die wir mithilfe von Röntgenkristallographie validiert haben. Die Ergebnisse dieser Forschung können als Sprungbrett für die Entwicklung von Nsp1-Inhibitoren für SARS-CoV-2 und möglicherweise für andere Coronaviren verwendet werden.“
Mehr Informationen:
Shumeng Ma et al., Zwei Ligandenbindungsstellen auf SARS-CoV-2-Nichtstrukturprotein 1, die durch fragmentbasiertes Röntgenscreening entdeckt wurden, Internationale Zeitschrift für Molekularwissenschaften (2022). DOI: 10.3390/ijms232012448
Alberto Borsatto et al., Aufdeckung medikamentenfähiger kryptischer Taschen im Nsp1 von SARS-CoV-2 und anderen β-Coronaviren durch Simulationen und Kristallographie, eLife (2022). DOI: 10.7554/eLife.81167