Die moderne Arzneimittelentdeckung ist ein teurer und komplizierter Prozess. Hunderte von Wissenschaftlern und mindestens ein Jahrzehnt sind oft erforderlich, um ein einziges Medikament herzustellen. Einer der kritischsten Schritte in diesem Prozess ist der erste – die Identifizierung neuer chemischer Verbindungen, die zu neuen Medikamenten entwickelt werden könnten.
Forscher verlassen sich stark auf Biotests potenzielle Arzneimittelkandidaten zu identifizieren. Diese Tests messen die Fähigkeit einer Verbindung, auf ein interessierendes biologisches Ziel einzuwirken. Kandidaten, die sich als „Treffer“ zeigen, indem sie mit einem Ziel von Interesse interagieren (z. B. indem sie in eine Bindungsstelle auf dem Ziel passen), werden weiter untersucht und entwickelt. Technologische Fortschritte genannt Hochdurchsatz-Screening haben es Forschern ermöglicht, in kurzer Zeit Tausende von Verbindungen durch Bioassays zu testen, was den Prozess erheblich rationalisiert.
Einige dieser „Treffer“ interagieren jedoch nicht wie beabsichtigt mit dem Ziel. Und für den unvorsichtigen Forscher kann dies zu einem Kaninchenbau mit verlorener Zeit und Geld führen.
Ich bin ein medizinischer Chemiker der seit über 26 Jahren auf dem Gebiet der Wirkstoffforschung arbeitet, und eine der größten Herausforderungen, denen ich in meiner Forschung gegenüberstand, war die Auswahl guter Kandidaten aus Wirkstoff-Screening-Tests. Eine bestimmte Kategorie von Verbindungen, bekannt als Pan-Assay-Interferenzverbindungen oder SCHMERZENist eine häufige Falle.
Was sind SCHMERZEN?
Biotests beinhalten das Platzieren einer chemischen Verbindung zusammen mit dem interessierenden Ziel und das Messen der Stärke ihrer Wechselwirkung. Forscher bewerten die Wechselwirkungsstärke mit einer Reihe von Methoden, je nachdem, wie der Bioassay konzipiert ist. Ein übliches Assay-Design emittiert Licht, wenn es eine Wechselwirkung gibt, wobei die Intensität des Lichts von der Stärke der Wechselwirkung abhängt.
SCHMERZEN beziehen sich auf Verbindungen, die während des Screening-Prozesses oft als falsch positive Ergebnisse auftauchen. Aufgrund bestimmter Eigenschaften dieser Moleküle können sie auf unspezifische oder unerwartete Weise mit einem Ziel interagieren. Einige können sogar chemisch mit dem Ziel reagieren. Während also PAINS als Hit auf einem Bildschirm auftauchen können, bedeutet das nicht unbedingt, dass sie tatsächlich das tun, was sich die Forscher erhofft hatten. Übliche schlimmste Übeltäter Dazu gehören Verbindungen wie Chinone, Catechols und Rhodanine.
Es gibt eine Reihe von Möglichkeiten, wie PAINS Bioassays manipuliert.
Einige SCHMERZEN haben Eigenschaften, die dazu führen, dass sie unter bestimmten Bedingungen Licht emittieren (oder fluoreszieren). Da viele Bioassays Licht als Signal für einen Treffer erkennen, kann dies die Assay-Anzeige verwirren und zu einem falsch positiven Ergebnis führen.
Andere SCHMERZEN können als wirken Redox-Cycler B. in Bioassays, die Wasserstoffperoxid produzieren, das das Ziel blockieren und als Treffer missverstanden werden kann.
In ähnlicher Weise bilden sich einige SCHMERZEN Kolloidale Aggregate– Klumpen von Molekülen, die mit dem interessierenden Ziel interferieren, indem sie es absorbieren oder die Molekülstruktur modifizieren. In seltenen Fällen können diese Klumpen aufgrund ihrer Größe sogar eine gewünschte Wechselwirkung mit dem interessierenden Ziel hervorrufen.
Spurenverunreinigungen, die bei der Herstellung zurückbleiben, können ebenfalls eine SCHMERZ-Reaktion hervorrufen.
Um die Sache noch komplizierter zu machen, da PAINS viel stärker mit Targets reagieren als die meisten Verbindungen, die echte Wirkstoffkandidaten sind, erscheinen PAINS oft als die vielversprechendsten Treffer im Screening.
Was kann man gegen SCHMERZEN tun?
Eine Schätzung 5 % bis 12 % Verbindungen in den Screening-Bibliotheken, die von akademischen Einrichtungen für die Arzneimittelforschung verwendet werden, bestehen PAINS. Wissenschaftler, die durch ein falsch positives Ergebnis in die Irre geführt werden, können viel Zeit verschwenden, wenn sie versuchen, diese Verbindungen zu verwendbaren Medikamenten zu entwickeln.
Seit Forscher auf die Existenz von PAINS aufmerksam wurden, haben medizinische Chemiker häufige Übeltäter identifiziert und diese Verbindungen aktiv aus Screening-Bibliotheken entfernt. Einige Verbindungen werden jedoch immer durch das Raster fallen. Es ist letztendlich Sache des Forschers, diese SCHMERZEN zu identifizieren und zu verwerfen, wenn sie sich als falsch positive Ergebnisse zeigen.
Es gibt ein paar Dinge, die Forscher tun können, um SCHMERZEN herauszufiltern. In einigen Fällen kann es ausreichen, Verbindungen visuell auf strukturelle Ähnlichkeiten mit anderen bekannten PAINS zu untersuchen. Für andere Fälle, zusätzliche Experimente sind notwendig, um Fehlalarme zu eliminieren.
Das Testen auf das Vorhandensein von Wasserstoffperoxid kann beispielsweise helfen, Redox-Cycler zu identifizieren. Ebenso kann die Zugabe von Detergentien helfen, kolloidale Aggregate aufzubrechen. Und Bioassays, die keine Lichtdetektion verwenden, um Treffer zu registrieren, können SCHMERZEN umgehen, die Licht emittieren.
Selbst der erfahrenste medizinische Chemiker muss sich der Gefahren dieser Fehlalarme bewusst sein. Maßnahmen zu ergreifen, um sicherzustellen, dass diese Arten von Verbindungen es nicht in die nächste Phase der Arzneimittelforschung schaffen, kann Zeit- und Arbeitsverschwendung vermeiden und letztendlich zu einem effizienteren und kostengünstigeren Arzneimittelforschungsprozess führen.
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