Chemische und synthetische Derivate von Meeresschwämmen entführen menschliche Enzyme, um Zellen abzutöten

Ein menschliches Enzym wandelt Chemikalien, die von Meeresschwämmen und verwandten synthetischen Derivaten produziert werden, in zelltötende Verbindungen um, zeigt eine heute in veröffentlichte Studie eLife.

Die Entdeckung deutet darauf hin, dass es möglich sein könnte, neue Therapien für Krebs oder bakterielle Infektionen zu entwickeln, indem man sich dieses Enzym und ähnliche natürliche oder bioinspirierte Verbindungen zunutze macht.

Pharmaunternehmen haben seit den 1950er Jahren von Meeresschwämmen produzierte Verbindungen als potenzielle Krebstherapien untersucht, als Wissenschaftler entdeckten, dass eine solche Verbindung eine wirksame Behandlung für eine Art von Blutkrebs war.

„Es gibt Tausende potenziell zelltötender Verbindungen, die von Meeresschwämmen und anderen Meeresorganismen produziert werden, aber bei den meisten von ihnen ist noch immer unbekannt, wie sie genau funktionieren, um Zellen zu zerstören“, sagt Sébastien Britton, Forschungsleiter am Institut für Pharmakologie und Strukturbiologie (Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale, IPBS), Universität Toulouse, Frankreich. Britton ist neben seinen Kollegen Remi Chauvin und Yves Génisson von der Universität Toulouse Co-Seniorautor der Studie.

Unter den aus Meeresarten isolierten Naturprodukten mit potenziellen medizinischen Eigenschaften weist eine bestimmte Chemikalie, die aus Meeresschwämmen stammt, eine einzigartige Struktur auf. Diese Struktur kombiniert Alkohol- und Acetylenfunktionen auf einem Lipidrückgrat, wodurch sogenannte lipidische Alkinylcarbinolverbindungen mit einer seit langem bekannten zelltötenden Fähigkeit bereitgestellt werden.

Um mehr über die zelltötenden Mechanismen dieser Verbindungen zu erfahren, konzentrierten sich die Forscher auf die wirksamsten synthetischen Derivate namens Dialkinylcarbinole, die bis zu etwa 1.000-mal aktiver sind als ihre aus Schwämmen hergestellten natürlichen Eltern. Das Team untersuchte menschliche haploide Zellen auf Mutationen, die sie gegen die Abtötung durch Dialkinylcarbinole resistent machten. Sie fanden heraus, dass Mutationen in einem Gen, das mit einem menschlichen Enzym namens HSD17B11 verwandt ist, diese Verbindungen durchweg unschädlich für die Zellen machten.

Als nächstes führte das Team eine Reihe von Experimenten durch, die zeigten, dass das HSD17B11-Enzym Dialkinylcarbinole in eine aktive Form umwandelt, die dann an mehrere Proteine ​​bindet, die an den „Qualitätskontrollmechanismen“ von Zellproteinen beteiligt sind. Infolgedessen bauen sich fehlerhafte Proteine ​​in den Zellen auf und töten sie schließlich ab.

Als nächstes testeten sie die Fähigkeit dieser HSD17B11-aktivierten Chemikalie zur Abtötung von Krebszellen an 15 verschiedenen Arten von Krebszellen. Sie zeigten, dass die Verbindung besonders wirksam bei der Abtötung einer seltenen Art von pädiatrischem Knochenkrebs namens Osteosarkom war. Im Gegensatz dazu überlebten Krebszellen, denen das HSD17B11-Enzym fehlte, die Exposition gegenüber der Verbindung.

HSD17B11 ist nur ein Mitglied einer großen Familie von Enzymen namens kurzkettige Dehydrogenasen/Reduktasen (SDRs), mit über 500.000 Vertretern, die derzeit in allen lebenden Organismen vorkommen. Um mit der Ausnutzung des identifizierten Mechanismus zu beginnen, entwarf das Team neuartige Chemikalien, die von anderen SDR-Enzymen spezifisch in zelltötende Verbindungen umgewandelt wurden, was die Fähigkeit dieser Chemikalien demonstrierte, Zellen oder Organismen, die ein spezifisches SDR exprimieren, selektiv abzutöten.

„Meeresschwämme können diese Art von Chemikalien produzieren, um die Enzyme eines Raubtiers zu entführen, die sie wiederum in zelltötende Verbindungen umwandeln“, erklärt Britton.

„Zusammen zeigen unsere Ergebnisse einen unerschlossenen Werkzeugkasten voller natürlicher und synthetischer chemischer Verbindungen, die durch weit verbreitete Enzyme in potenziell nützliche Medikamente umgewandelt werden könnten. In Zukunft könnten Wissenschaftler diese Chemikalien zur Behandlung bestimmter Krebsarten einsetzen und gleichzeitig Perspektiven dafür eröffnen behandeln Infektionskrankheiten nach dem gleichen Prinzip.“