Chemiker vollbringen „Molecular Editing“-Kunststück

Chemiker von Scripps Research und der University of California, Los Angeles, haben Methoden zur präzisen, flexiblen Modifikation einer breiten Klasse chemischer Verbindungen entwickelt, die als bicyclische Aza-Arene bezeichnet werden und häufig zum Aufbau von Arzneimittelmolekülen verwendet werden.

Die bahnbrechende Errungenschaft, gemeldet am 9. August 2022, in Naturspiegelt einen leistungsstarken neuen Ansatz wider, der im Allgemeinen ein viel einfacheres und flexibleres molekulares Design bietet und es Chemikern ermöglicht, unzählige chemische Produkte – einschließlich potenzieller Blockbuster-Medikamente – zu synthetisieren, die zuvor unerreichbar waren.

„Diese neuen Methoden geben Chemikern effektiv ein einheitliches, praktisches „Molecular Editing“-Toolkit für die späte Phase an die Hand, um bicyclische Aza-Arene an gewünschten Stellen in jeder gewünschten Reihenfolge zu modifizieren – was die Vielfalt von Medikamenten und anderen nützlichen Molekülen, die daraus aufgebaut werden könnten, erheblich erweitert beliebte Ausgangsverbindungen“, sagt der Co-Leiter der Studie Jin-Quan Yu, Ph.D., der Bristol Myers Squibb Stiftungslehrstuhl für Chemie und Frank und Bertha Hupp Professor für Chemie bei Scripps Research.

Yu und sein Labor arbeiteten bei der Forschung mit dem Labor von Kendall Houk, Ph.D., Distinguished Research Professor in der Abteilung für Chemie und Biochemie der UCLA, zusammen. Die ersten Autoren der Studie waren die Postdoktoranden Zhoulong Fan, Ph.D., und Xiangyang Chen, Ph.D., von den Labors Yu bzw. Houk.

Der Aufbau organischer Moleküle mit Techniken der Laborchemie, eine Praxis, die als organische Synthese bekannt ist, war schon immer eine größere Herausforderung als der Aufbau von Dingen im Makromaßstab. Auf molekularer Ebene wird die Art und Weise, wie sich Atomgruppen bewegen und aneinander binden, von einer hochkomplexen Mischung von Kräften bestimmt. Obwohl Chemiker Hunderte von Reaktionen entwickelt haben, die Ausgangsverbindungen in andere Verbindungen umwandeln können, fehlte ihnen ein Werkzeugkasten, um weit verbreitete Kohlenstoffzentren zu modifizieren, die nur Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen enthalten.

Das ehrgeizige Ziel oder der „Heilige Gral“ vieler Synthesechemiker war die Entwicklung flexibler und universeller molekularer Editierungsmethoden, die so viele Kohlenstoffatome wie möglich an jeder Stelle modifizieren, indem sie Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen in den Ausgangsmolekülen aufbrechen. Insbesondere wollten Synthesechemiker auf rationalisierte und einfache Weise das Atom ihrer Wahl – typischerweise Kohlenstoff – am Rückgrat eines bestimmten organischen Moleküls modifizieren und mehr als eines dieser Kohlenstoffatome im Molekül und in ihm modifizieren jede Bestellung.

Diese Fähigkeit würde die Konstruktion neuer Moleküle so einfach machen wie das Erstellen eines Satzes durch beliebiges Ändern einzelner Wörter. Aber die Schwierigkeit, Reaktionen zu entwickeln, die eine Modifikation auf ein bestimmtes Atom lenken können und nicht auf andere, die in traditioneller chemischer Hinsicht praktisch identisch sein können, hat dazu geführt, dass das Konzept der molekularen Bearbeitung wie ein unmöglicher Traum erscheint.

Das neue Verfahren hat diesen Traum Wirklichkeit werden lassen, zumindest in Bezug auf eine der häufigsten Klassen von Ausgangsmolekülen, die von pharmazeutischen Chemikern verwendet werden. Bicyclische Aza-Arene sind relativ einfache organische Moleküle, die zwei ringartige Hauptketten enthalten, die hauptsächlich aus Kohlenstoffatomen, aber mit mindestens einem Stickstoffatom bestehen. Unzählige existierende Medikamente und medizinisch relevante Naturstoffe werden aus bicyclischen Aza-Aren-Gerüsten aufgebaut.

Die neuen Methoden ermöglichen es Chemikern, mehrere Kohlenstoffatome an verschiedenen Stellen bicyclischer Azaarene selektiv zu modifizieren, wenn sie an einfache Wasserstoffatome gebunden sind. Die flexible Modifizierung dieser Stellen ermöglicht neue, potenziell pharmazeutisch relevante Strukturen, die bisher schwer zu synthetisieren waren.

Die neuen Methoden sind Varianten eines Ansatzes namens CH (Kohlenstoff-Wasserstoff)-Funktionalisierung: Entfernen eines Standard-Wasserstoffatoms von einem Kohlenstoffatom und Ersetzen durch einen komplexeren Satz von Atomen. Die CH-Funktionalisierung ist konzeptionell die einfachste Art, einem Ausgangsmolekül Komplexität hinzuzufügen, und das Yu-Labor ist für seine vielen Innovationen auf diesem Gebiet bekannt.

Die neuen Methoden verwenden speziell entwickelte Hilfsmoleküle, sogenannte dirigierende Template, die reversibel am Ausgangsmolekül verankert werden und wie Baukräne die CH-Funktionalisierung effizient an die gewünschten Stellen dirigieren. Die Matrizen gelten als „katalytisch“, weil sie die Reaktionen lenken, aber nicht von ihnen verbraucht werden und somit weiterarbeiten, ohne dass ständig nachgefüllt werden muss.

„Ein Schlüsselaspekt unseres neuen Ansatzes ist, dass die Template die CH-Funktionalisierung nicht auf der Grundlage herkömmlicher elektronischer Kriterien steuern, sondern auf der Entfernung und Geometrie des Pfads zum Ziel“, sagt Yu.

Die neuen Techniken sollten für Chemiker einfach anzuwenden sein und schnell von der Pharmaindustrie und anderen auf Chemie basierenden Industrien übernommen werden, fügt er hinzu.

„Wir gehen davon aus, dass wir diesen Ansatz auch bald auf andere Klassen von Ausgangsverbindungen ausweiten werden“, sagt Yu.