Chemiker synthetisieren pflanzliche Moleküle mit Potenzial als Arzneimittel

Chemiker des MIT haben eine neue Methode zur Synthese komplexer Moleküle entwickelt, die ursprünglich aus Pflanzen isoliert wurden und Potenzial als Antibiotika, Analgetika oder Krebsmedikamente haben könnten.

Diese als Oligocyclotryptamine bekannten Verbindungen bestehen aus mehreren trizyklischen Unterstrukturen, die Cyclotryptamin genannt werden und durch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen miteinander verbunden sind. Diese Verbindungen sind in der Natur nur in geringen Mengen vorhanden und ihre Synthese im Labor hat sich als schwierig erwiesen. Das MIT-Team hat eine Methode entwickelt, um Tryptamin-abgeleitete Komponenten einzeln zu einem Molekül hinzuzufügen, und zwar auf eine Weise, die es den Forschern ermöglicht, die Ringe präzise zusammenzusetzen und die 3D-Ausrichtung jeder Komponente sowie des Endprodukts zu steuern.

„Für viele dieser Verbindungen gibt es nicht genügend Material, um ihr Potenzial gründlich zu untersuchen. Ich bin zuversichtlich, dass der zuverlässige Zugriff auf diese Verbindungen es uns ermöglicht, weitere Studien durchzuführen“, sagt Mohammad Movassaghi, Chemieprofessor am MIT und Hauptautor der neuen Studie.

Dieser Ansatz ermöglicht es den Wissenschaftlern nicht nur, in Pflanzen vorkommende Oligocyclotryptamine zu synthetisieren, er könnte auch dazu verwendet werden, neue Varianten zu erzeugen, die möglicherweise über noch bessere medizinische Eigenschaften verfügen, oder molekulare Sonden, die helfen können, ihren Wirkungsmechanismus aufzudecken.

Tony Scott, Ph.D. ist der Hauptautor des Papiers, das erscheint im Zeitschrift der American Chemical Society.

Fusingringe

Oligocyclotryptamine gehören zu einer Klasse von Molekülen, die Alkaloide genannt werden – stickstoffhaltige organische Verbindungen, die hauptsächlich von Pflanzen produziert werden. Mindestens acht verschiedene Oligocyclotryptamine wurden aus einer Gattung von Blütenpflanzen namens Psychotria isoliert, von denen die meisten in tropischen Wäldern vorkommen.

Seit den 1950er Jahren untersuchen Wissenschaftler die Struktur und Synthese dimerer Cyclotryptamine, die aus zwei Cyclotryptamin-Untereinheiten bestehen. In den letzten 20 Jahren wurden bei der Charakterisierung und Synthese von Dimeren und anderen kleineren Mitgliedern der Familie bedeutende Fortschritte erzielt. Allerdings ist es niemandem gelungen, die größten Oligocyclotryptamine zu synthetisieren, die aus sechs oder sieben miteinander verschmolzenen Ringen bestehen.

Eine der Hürden bei der Synthese dieser Moleküle ist ein Schritt, bei dem eine Bindung zwischen einem Kohlenstoffatom einer Tryptamin-abgeleiteten Untereinheit und einem Kohlenstoffatom der nächsten Untereinheit gebildet werden muss. Die Oligocyclotryptamine haben zwei Arten dieser Bindungen, wobei beide mindestens ein Kohlenstoffatom enthalten, das Bindungen mit vier anderen Kohlenstoffen hat. Diese zusätzliche Masse macht diese Kohlenstoffatome weniger zugänglich für Reaktionen, und die Kontrolle der Stereochemie – der Orientierung der Atome um das Kohlenstoffatom herum – an all diesen Verbindungsstellen stellt eine erhebliche Herausforderung dar.

Movassaghis Labor arbeitet seit vielen Jahren an Methoden zur Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zwischen Kohlenstoffatomen, die bereits von anderen Atomen umschlossen sind. 2011 entwickelten sie eine Methode, bei der die beiden Kohlenstoffatome in Kohlenstoffradikale (Kohlenstoffatome mit einem ungepaarten Elektron) umgewandelt und ihre Verbindung gesteuert werden. Um diese Radikale zu erzeugen und die gepaarte Verbindung vollständig selektiv zu steuern, binden die Forscher zunächst jedes der gewünschten Kohlenstoffatome an ein Stickstoffatom; diese beiden Stickstoffatome binden sich dann aneinander.

Wenn die Forscher Licht bestimmter Wellenlängen auf das Substrat richten, das die beiden über die beiden Stickstoffatome verbundenen Fragmente enthält, löst sich das Stickstoffgas von den beiden Stickstoffatomen und hinterlässt zwei sehr reaktive Kohlenstoffradikale in unmittelbarer Nähe, die sich fast sofort miteinander verbinden. Diese Art der Bindungsbildung ermöglichte es den Forschern auch, die Stereochemie der Moleküle zu steuern.

Movassaghi demonstrierte diesen Ansatz, den er Diazen-gelenkte Assemblierung nennt, indem er andere Arten von Alkaloiden synthetisierte, darunter die Communesine. Diese Verbindungen kommen in Pilzen vor und bestehen aus zwei ringförmigen Molekülen oder Monomeren, die miteinander verbunden sind. Später begann Movassaghi, diesen Ansatz zu verwenden, um größere Mengen von Monomeren zu fusionieren, und er und Scott richteten ihre Aufmerksamkeit schließlich auf die größten Oligocyclotryptamin-Alkaloide.

Die von ihnen entwickelte Synthese beginnt mit einem Molekül Cyclotryptaminderivat, dem nach und nach weitere Cyclotryptaminfragmente mit korrekter relativer Stereochemie und Positionsselektivität hinzugefügt werden. Jede dieser Hinzufügungen wird durch den diazengesteuerten Prozess ermöglicht, den Movassaghis Labor zuvor entwickelt hat.

„Wir sind so begeistert, weil wir mit dieser Lösung mehrere Ziele angehen konnten“, sagt Movassaghi. „Derselbe Weg bietet uns eine Lösung für mehrere Mitglieder der Naturstofffamilie, denn durch die Verlängerung der Iteration um einen weiteren Zyklus wird Ihre Lösung nun auf ein neues Naturprodukt angewendet.“

„Eine Glanzleistung“

Mit diesem Ansatz konnten die Forscher Moleküle mit sechs oder sieben Cyclotryptaminringen herstellen, was zuvor noch nie gelungen war.

„Forscher auf der ganzen Welt versuchen, einen Weg zu finden, diese Moleküle herzustellen, und Movassaghi und Scott sind die ersten, denen es gelungen ist“, sagt Seth Herzon, Chemieprofessor an der Yale University, der nicht an der Forschung beteiligt war. Herzon bezeichnete die Arbeit als „eine Glanzleistung in der organischen Synthese“.

Nachdem die Forscher diese natürlich vorkommenden Oligocyclotryptamine nun synthetisiert haben, sollten sie in der Lage sein, genügend dieser Verbindungen herzustellen, um ihre potenzielle therapeutische Wirkung genauer untersuchen zu können.

Sie sollten außerdem in der Lage sein, durch den Einbau leicht unterschiedlicher Cyclotryptamin-Untereinheiten neuartige Verbindungen herzustellen, sagt Movassaghi.

„Wir werden weiterhin diese sehr präzise Methode zum Hinzufügen dieser Cyclotryptamineinheiten verwenden, um sie zu komplexen Systemen zusammenzusetzen, die bisher noch nicht behandelt wurden, einschließlich Derivaten, die möglicherweise verbesserte Eigenschaften aufweisen könnten“, sagt er.

Diese Geschichte wird mit freundlicher Genehmigung von MIT News erneut veröffentlicht (web.mit.edu/newsoffice/), eine beliebte Site mit Neuigkeiten zu Forschung, Innovation und Lehre am MIT.