Chemiker stellen neue kupferkatalysierte CH-Aktivierungsstrategie vor

Inspiriert von den Möglichkeiten menschlicher Leberenzyme haben Chemiker von Scripps Research eine neue Reihe kupferkatalysierter organischer Synthesereaktionen zum Aufbau und zur Modifizierung von Pharmazeutika und anderen Molekülen entwickelt. Es wird erwartet, dass die neuen Reaktionen in der Arzneimittelforschung und -optimierung sowie in anderen auf der Chemie basierenden Industrien weit verbreitet sein werden.

In ihrer Studie, veröffentlicht in Naturzeigten die Chemiker, dass sich mit ihren neuen Methoden zwei Modifikationen – sogenannte Dehydrierungen und Lactonisierungen – an einer breiten Klasse kostengünstiger Ausgangsverbindungen durchführen lassen. Die Reaktionen erfordern nur einen einfachen Katalysator auf Kupferbasis, wohingegen verwandte Reaktionen typischerweise viel umständlichere und teurere Methoden erfordern – obwohl dieser spezielle Reaktionstyp zuvor mit keiner organischen Synthesemethode zugänglich war.

„Dieser neue Zwei-Modus-Ansatz könnte besonders nützlich für Modifikationen und Diversifizierungen von Naturstoffen und Arzneimittelmolekülen im Spätstadium sein“, sagt der leitende Autor der Studie, Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank und Bertha Hupp Professor für Chemie und Bristol Myers Squibb-Stiftungslehrstuhl für Chemie bei Scripps Research.

Die ersten Autoren der Studie waren der Postdoktorand Shupeng Zhou, Ph.D., und die Doktorandin Annabel Zhang, Ph.D., beide während der Studie im Yu-Labor.

Das ursprüngliche Ziel der Forschung bestand darin, eine neue und bessere Methode für die sogenannte Kohlenstoff-Wasserstoff (CH)-Aktivierung zu finden, bei der ein Wasserstoffatom am Kohlenstoffgerüst einer organischen Verbindung abgetrennt und durch etwas anderes ersetzt wird – ein wertvolles Werkzeug für die Arzneimittelsynthese.

In diesem Fall suchte das Yu-Labor – das auf eine lange Geschichte der Innovationen in der CH-Aktivierungschemie zurückblickt – nach einer besseren Möglichkeit, CH-Aktivierungen durchzuführen, bei denen der Wasserstoff durch ein Sauerstoffatom ersetzt wird. Dabei handelt es sich um eine übliche Transformation beim Aufbau oder der Modifikation biologisch aktiver Moleküle, obwohl Chemiker dafür keine Labormethoden hatten, die so einfach, direkt und allgemein nützlich sind, wie sie es sich wünschen.

Yu und sein Team ließen sich von der Natur inspirieren, insbesondere von den Cytochrom-P450-Enzymen, die in den meisten lebenden Organismen vorkommen und dabei helfen, potenziell toxische Moleküle in der menschlichen Leber zu beseitigen. Cytochrom P450-Enzyme führen sehr effizient Sauerstoff-Wasserstoff-Reaktionen durch.

Einige dieser Enzyme verfügen zusätzlich über die Fähigkeit, einen anderen Wasserstoffentfernungsprozess namens Dehydrierung zu katalysieren, mit dem Wasserstoff gleichzeitig aus zwei Kohlenstoffatomen entfernt werden kann, sodass andere Atome – oder Atomcluster – sie ersetzen können. Die Chemiker haben sich das ehrgeizige Ziel gesetzt, eine allgemeine organische Synthesemethode zu finden, um entweder die Oxygenierungs- oder Dehydrierungsreaktion durchzuführen, wie es diese vielseitigen „bimodalen“ Enzyme in lebenden Zellen tun.

Nach monatelangen Experimenten stellte Yus Team fest, dass sie durch chemische Umwandlungen, die denen der bimodalen Cytochrom-P450-Enzyme ähneln, effizient Verbindungen herstellen konnten, die als ungesättigte primäre Amide bezeichnet werden – eine Klasse, die viele Arzneimittelmoleküle umfasst –, indem sie kostengünstige Ausgangsverbindungen, sogenannte Methoxyamide, dehydrieren. Für den Katalysator benötigten sie lediglich Kupferfluorid – ebenfalls kostengünstig und einfach zu verwenden.

Als die Chemiker die Breite ihrer neuen Dehydrierungsmethode unter Verwendung verschiedener spezifischer Ausgangsverbindungen untersuchten, beobachteten sie Spuren eines Molekültyps namens Lacton, was darauf hindeutet, dass eine Oxygenierungsreaktion stattgefunden hatte. Letztendlich konnten sie die Reaktionsbedingungen bestimmen, die diese Oxygenierung oder „Lactonisierung“ gegenüber der Dehydrierung begünstigten. Mit anderen Worten: Genau wie die bimodalen Enzyme, die sie inspiriert hatten, konnten sie steuern, ob ihr Ansatz in den einen oder anderen Reaktionsweg führte.

Das Team demonstrierte die bemerkenswerte Vielseitigkeit dieser Reihe von Reaktionen, indem sie damit – durch Dehydrierung oder Lactonisierung oder beides – eine Vielzahl von Ausgangsverbindungen modifizierten, darunter das neurologische Medikament Valproinsäure und das cholesterinsenkende Medikament Gemfibrozil. (Modifikationen bestehender komplexer Moleküle zur Schaffung potenziell besserer Varianten sind eine gängige Technik zur Arzneimittelentdeckung und -optimierung.)

Yu und seine Gruppe entwickeln derzeit einen ähnlichen Ansatz zur Herstellung und Modifizierung von Lacton- und Amid-verwandten Verbindungen, sogenannten Lactamen, zu denen auch einige Antibiotika gehören.

„Wir hatten bereits großes Interesse von Chemikern aus der Pharmaindustrie an diesem neuen Ansatz“, sagt Yu.

„Kupferkatalysierte Dehydrierung oder Lactonisierung von C(sp3)-H-Bindungen“ wurde gemeinsam von Shupeng Zhou, Zi-Jun Zhang und Jin-Quan Yu verfasst.