Chemiker der RUDN-Universität und Kollegen aus China bauten mehrere Modelle für maschinelles Lernen und entdeckten eine Gruppe potenzieller Medikamente, die das Enzym hemmen, das für die unkontrollierte Zellteilung verantwortlich ist. Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in Biomedizin.
Cyclin-abhängige Kinase 2 (CDK 2) ist ein Enzym, das an der Regulierung der Zellteilung beteiligt ist. Obwohl CDK 2 in gesunden Zellen nicht essentiell ist, spielt es eine entscheidende Rolle beim unkontrollierten Wachstum von Krebszellen. Die Hemmung der Aktivität von CDK 2 hemmt das Tumorwachstum, daher ist es wichtig, wirksame CDK 2-Inhibitoren zu finden. Chemiker der RUDN-Universität und Kollegen aus China kombinierten dafür Computerforschungsmethoden: maschinelles Lernen und molekulare Modellierung. Dadurch konnten Chemiker mehrere potenzielle Hemmstoffe entdecken.
„Die Cyclin-abhängige Kinase 2 ist ein vielversprechendes Ziel für die Krebsbehandlung. Die Entwicklung ihrer Inhibitoren ist wichtig für die Antitumortherapie. Die Beteiligung dieses Enzyms an der Tumorbildung ist noch unvollständig untersucht, aber es ist bereits klar, dass seine Hemmung bei der Behandlung nützlich ist.“ von Krebs. Mehrere Inhibitoren wurden bereits klinisch getestet, aber ein selektiver Inhibitor speziell für dieses Enzym wurde noch nicht gefunden“, sagte Alexander Novikov, Ph.D. in Chemie, leitender Forscher am Joint Institute of Chemical Research der RUDN University.
Um einen Medikamentenkandidaten zu finden, nutzten Chemiker Methoden des maschinellen Lernens. Die Autoren erstellten mehrere Modelle, um aktive Inhibitoren von CDK 2 zu finden. Die Chemiker erstellten mithilfe der molekularen Docking-Methode ein molekulares Modell, das die günstigste molekulare Orientierung für die Bildung eines stabilen Komplexes identifizieren kann.
Modelle für maschinelles Lernen identifizierten 25 potenziell aktive CDK-2-Inhibitoren mit einer Genauigkeit von 98 %. Chemiker testeten jeden von ihnen mittels molekularem Docking. Drei Substanzen wirkten am besten. Für die ersten drei wurde eine Computersimulation mit der Methode der Molekulardynamik erstellt und mit der Referenzverbindung Dalpiciclib verglichen. Alle drei erwiesen sich als stabiler und kompakter.
„Im Vergleich zum Kontrollmedikament Dalpiciclib zeigten die drei berechneten Verbindungen ein stabileres Verhalten und eine höhere Kompaktheit. Trotz der vielversprechenden Ergebnisse weist unsere Studie mehrere Einschränkungen auf. Wir benötigen eingehende klinische Studien in vitro und in vivo, um die hemmende Aktivität und mögliche therapeutische Wirksamkeit zu bestätigen.“ „Darüber hinaus wird es bei der Entwicklung von Medikamenten notwendig sein, die Wirkung von Verbindungen auf Wechselwirkungen außerhalb des Ziels und ihre Toxizität zu untersuchen“, sagt Alexander Novikov, Ph.D. in Chemie, leitender Forscher am Joint Institute of Chemical Research der RUDN University.
Mehr Informationen:
Muhammad Shahab et al., Auf maschinellem Lernen basierendes virtuelles Screening und molekulare Simulationsansätze identifizierten neuartige potenzielle Inhibitoren für die Krebstherapie, Biomedizin (2023). DOI: 10.3390/biomedicines11082251
Zur Verfügung gestellt von der Russischen Stiftung für Grundlagenforschung